葛根汤加减对多囊卵巢综合征不孕患者卵泡发育情况及妊娠率的影响※

胡素云,钟春华

(广东省江门市妇幼保健院,广东 江门 529000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)以月经稀发、闭经、持续性无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗(IR)等为主要临床表现,是一组涉及多学科、复杂的综合症候群。据统计,75%左右的排卵障碍性不孕是由PCOS导致的,因此如何帮助PCOS患者改善排卵是治疗PCOS不孕的关键所在。本研究基于顾氏“三阴三阳开阖枢”理论探析女性生殖规律,观察葛根汤加减对PCOS不孕患者卵泡发育情况及临床妊娠率的影响,取得较好的临床效果,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020年4月至2021年6月在江门市妇幼保健院门诊收治的PCOS不孕患者80例,采用随机数字表法分为对照组和治疗组,每组40例。对照组年龄23～40岁,平均(30.6±4.2)岁;病程1～5年,平均(2.4±1.1)年。治疗组年龄22～38岁,平均(29.1±4.5)岁;病程1～5年,平均(2.7±1.2)年。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准(伦理审批号:江妇幼伦理审查〔2020〕019号)。

1.2 诊断标准

(1)西医诊断标准 参照《妇产科学》中PCOS的诊断标准:稀发排卵或无排卵;有高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症;卵巢多囊样改变,一侧或双侧卵巢中直径2～9 mm的卵泡≥12个和/或卵巢体积≥10 m L[1]。上述3条中符合两条,并排除其他高雄激素疾病(如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的卵巢及肾上腺肿瘤、药物引起的高雄激素血症等疾病),即可诊断为PCOS。PCOS不孕的诊断标准:有正常性生活、无分居、未避孕未孕1年的PCOS患者。

(2)中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]及《中医妇科学》[3],归属于“不孕”范畴(即女子未避孕,性生活正常,与配偶同居1年而未孕者),同时符合卵巢多囊样改变或表现为持续性偶发排卵或不排卵。

1.3 纳入标准 年龄在20～40岁的育龄期女性;符合上述诊断标准者;未合并使用其他药物治疗者;患者愿意参加本研究并能积极配合复诊,完成临床观察者。

1.4 排除标准 合并心脑血管、肝、肾等严重原发性疾病者;精神疾病者;盆腔炎、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜异位症及肿瘤者;先天性生殖器官发育畸形或器质性病变导致月经异常者;输卵管性不孕症者;合并有肾上腺、甲状腺及垂体微腺瘤等相关内分泌疾病者;配偶患重度少弱畸形精子症者;未按时口服中药,无法判断疗效者。

2 治疗方法

2.1 对照组 患者自月经第5日开始口服枸橼酸氯米芬片(高特制药有限公司,国药准字H20140688,50 mg/片),每次50 mg,每日1次,连续用药5 d(月经第5～9日),卵泡成熟后给予注射用绒促性素(丽珠集团丽珠制药厂,国药准字H44020673,2 000 IU)10 000 IU肌内注射促排卵,观察1个月经周期。

2.2 治疗组 患者自月经第5日开始给予葛根汤加减(组方:葛根12 g,麻黄9 g,桂枝6 g,白芍12 g,生姜9 g,大枣12枚,炙甘草10 g)口服治疗,每日1剂,水煎服,连续用药10 d(月经第5～14日)。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①排卵确定:B超检测有成熟卵泡(卵泡大小18～26 mm)排出。②妊娠确定:排卵后3～4周妇科B超见孕囊或胎心搏动,可诊断为临床妊娠。

3.2 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件分析数据。计数资料用χ2检验或精确概率法;计量资料满足正态分布和方差齐性时采用t检验,未满足正态分布和方差齐性时采用秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.3 结果 两组患者排卵率、临床妊娠率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组多囊卵巢综合征不孕患者排卵和妊娠情况比较[例(%)]

4 讨论

4.1 西医病因病理及临床治疗现状 PCOS的西医发病机制目前尚未完全阐明,普遍认为PCOS的病因包括遗传因素、肥胖、代谢异常、胰岛素抵抗及环境因素,另外精神分裂、心理疾病的发生与疾病形成具有相互影响的关系[4]。分子遗传学显示,多种基因共同参与导致PCOS的发生[5]。目前西医治疗主要是孕前干预,即通过生活方式干预和二甲双胍治疗控制代谢紊乱和肥胖,并在短效避孕药控制高雄激素水平的基础上给予促排卵治疗,或采用辅助生殖技术[6-7],但患者易出现妊娠率降低、流产率高、卵巢过度刺激等不良反应,也给PCOS不孕的治疗增加了困难。

4.2 中医病因病机分析及临床治疗现状 PCOS不孕主要是以脏腑功能失调为本,痰浊、瘀血阻滞为标,故临床表现多为虚实夹杂、本虚标实之证。其发病多与肾、脾、肝关系密切,但以肾虚、脾虚为主,加之痰湿、瘀血等病理产物作用于机体,导致肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴功能紊乱而致病。禀赋不足,素体虚弱,或早婚房劳,肾气受损,天癸乏源,而致月经稀少,甚至经闭不行而难以受孕。素体肥胖,痰湿内盛,或饮食劳倦,或忧思过度,损伤脾气,脾失健运,痰湿内生,阻滞冲任胞脉,而致月经稀少或经闭不来,不能摄精成孕。精神抑郁,或暴怒伤肝,情志不畅,肝气郁结,气滞则血瘀;或经期、产后调摄不慎,余血未尽,复感邪气,寒凝热灼而致血瘀,瘀阻冲任,闭阻胞脉,经血不能下达,而致闭经或不孕。素性抑郁,或七情内伤,情志不遂,郁久化火,热扰冲任,冲任不调,气血失和,而致面部多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等症状。

目前,中医治疗PCOS不孕多以脏腑、体质辨证结合经典中医周期理论为主导思想。李青丽[8]采用百灵调肝汤加减治疗90例肝郁气滞型PCOS不孕症,临床疗效显著。闫莉[9]选用复方玄驹胶囊联合他莫昔芬治疗PCOS不孕,其妊娠率较他莫昔芬对照组显著提高。董晶晶等[10]采用疏肝补肾汤治疗PCOS不孕,发现可改善患者的临床症状、性激素水平,提高自然妊娠率。杨秀梅[11]采用自拟活血排卵方联合炔雌醇环丙孕酮可提高PCOS不孕症患者的排卵率。

4.3 月经周期理论新解 近现代中医妇科理论认为,月经周期理论按照阴阳消长转化的规律总结如下:月经期重阳必阴,排出经血,经后期阴长阳消;经间期重阴必阳,排出卵子;经前期阳长阴消[12]。按照此理论在经后滋养肾阴,经前温补肾阳,与临床病证不尽契合。杨洪艳依据龙砂医学流派代表性传承人顾植山教授的三阴三阳开阖枢图,重新审视女性生理周期阴阳变化,认为卵泡的募集是阳明向少阴的转移,是阳气潜藏的过程,卵泡的选择和优势化当属由少阴出太阳,经厥阴到达少阳的时段,是阳气转枢生长的过程,卵泡的排卵当属少阳位,通过少阳的转枢功能顺利排卵,卵泡排出后当属太阴阳明位,是阴生阳消、阳气肃降的过程[13]。PCOS排卵障碍性不孕具体表现为卵泡期卵泡不能选择和优势化,当属少阴位未能出太阳位,阳气潜藏于内未能升发。

4.4 葛根汤浅析及选方依据 葛根汤出自《伤寒杂病论》,其曰:“太阳病,项背强,无汗恶风,葛根汤主之。”“太阳与阳明合病者,必自下利,葛根汤主之。”以上条文病机均为太阳经气不利,主治太阳阳明合病。全方由桂枝汤加葛根、麻黄而成。《神农本草经》曰:“葛根,味甘平。主消渴,身大热,呕吐,诸痹,起阴气,解诸毒。”葛根为宣通阳明中土之气而外合于太阳之药,还可助人体阴气上升,解除经气不利。麻黄发汗解表,平喘利水。桂枝发汗解肌,温经通脉,温阳化气。葛根、麻黄、桂枝三者相合,升发阳气,共主太阳之证。芍药敛阴止汗,与桂枝一收一散,散邪而不伤阴。甘草与芍药相合,酸甘化阴。生姜、大枣调和营卫,健脾益胃。本研究自月经第5日开始治疗,属月经周期理论新解之太阳位,根据辨证给予葛根汤加减,以升发阳气,促进卵泡生长发育。本研究结果表明,葛根汤能促进卵泡选择和优势化,排卵率为65.0%,与枸橼酸氯米芬促排效果比较,差异无统计学意义;两组患者临床妊娠率比较,差异无统计学意义,说明葛根汤组和枸橼酸氯米芬组临床妊娠率相当。

4.5 现代药理研究探讨 葛根素是葛根的主要有效成分,葛根素的化学结构与雌激素相似,能与雌激素受体结合,表达出微弱的雌激素样活性,又被称为植物雌激素[14]。徐鸿毅等[15]研究发现葛根素可以改善PCOS大鼠卵巢功能和血清异常性激素水平。鹿艳存等[16]将92只PCOS大鼠模型分为观察组和对照组,分别给予葛根素腹腔注射和二甲双胍灌胃,结果发现葛根素可以调节生殖内分泌水平,改善胰岛素抵抗。欧丽芬等[17]发现葛根汤合四逆散对PCOS痤疮的疗效良好,治疗后患者症状及指标均有改善,其作用机制可能与降低体质量指数和5α-二氢睾酮、白细胞介素-6、白细胞介素-8水平有关。

4.6 不足与展望 PCOS是导致不孕的常见病因之一,目前中药治疗多选用脏腑、体质辨证论治或中药结合现代经典月经周期理论。本研究从顾氏三阴三阳开阖枢理论重新认识月经周期,发现葛根汤加减对PCOS不孕患者具有促卵泡生长发育的作用,但目前由于受到研究时间短、研究例数少等因素影响,部分研究对象仍处于妊娠状态,故并未统计妊娠结局等指标,还有待更多严谨的大样本的临床研究及追踪随访。通过更深入的研究,可继续完善及深入中医对月经周期、卵泡周期的基础认识。另外,后续可以中西医联合用药思路进行研究,减少西药用药量及不良反应,以中西医结合思路指导临床思维及用药,对推进中医药现代化、国际化具有深远意义。