重视炎症性肠病患者乙型肝炎病毒的筛查和预防

近年来，随着乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)疫苗的普及，我国的HBV感染控制取得了大幅进展，但现阶段我国仍然处于HBV中至高流行区，HBsAg阳性流行率仍在5%～6%，慢性HBV感染者约7 000万例

。炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者作为一类特殊人群，反复内镜操作及输血增加了HBV暴露感染的风险，而合并HBV的IBD患者，在应用针对IBD的免疫抑制剂和生物制剂治疗时，会面临HBV再激活等复杂的临床情况，因此，充分重视IBD患者HBV的筛查，并针对易感人群积极推动有效的HBV疫苗接种，对于预防IBD患者HBV感染，从而更顺利地实施针对IBD的积极治疗具有重要价值。

轨道曲线半径和圆隧道半径各不相同的地铁隧道中，测站的通视距离也不同。隧道内测站通视距离计算示意图，如图1所示。

1 IBD患者中HBV感染的流行病学

不同国家和地区的IBD患者合并HBV感染率差异较大，既往认为IBD患者是乙肝高危人群，乙肝的现症感染(HBsAg阳性)和既往感染(HBcAb阳性)均高于一般人群，2001年法国报道HBcAb在IBD患者中阳性率明显高于对照者(11%

5.1%)

，2008年另一项巴西研究中IBD患者HBsAg阳性率为2.3%，高于巴西整体HBsAg患病率(0.5%)

。

但近年来发现IBD患者乙肝患病率等同于甚至低于普通人群，可能与输血安全性、医疗一次性材料应用增加、更严格的内镜消毒措施以及IBD患者危险行为(不安全性行为或滥用毒品)较少有关

。我国2014年上海

及2015年广东

的研究均提示IBD患者乙肝现症感染率与普通人群类似，但IBD患者中既往感染率高于健康对照者

。

2 IBD治疗药物对HBV感染的影响

HBV作为一种慢性感染的病毒，即便在体内处于非活动状态，在接受免疫抑制治疗时，亦有再次被激活的风险。除5-氨基水杨酸类药物以外，其他用于治疗IBD的常用药物，包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂均具有再激活HBV的可能

。

有个案报道IBD患者使用糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤出现 HBV再激活并发生肝衰竭

。另有3例患者使用英夫利昔后由于HBV再激活而发生死亡

，因此共识意见均建议使用抗TNF治疗HBsAg阳性的IBD患者时，即使无活动性病毒复制，仍需要全程预防性抗病毒

。新型生物制剂维得力珠单抗(videlizumab,VDZ)和乌司奴单抗(ustekinumab,UST)虽系统免疫抑制作用相对较小，安全性更高，但缺乏足够随访数据，对HBsAg阳性的IBD患者在使用过程中仍需密切监测。长期(>3个月)、联合(≥2种)使用免疫抑制治疗(包括激素、免疫抑制剂及生物制剂，以下同)更容易发生HBV再激活

。

3 IBD患者的HBV筛查

因此，积极推进IBD患者的HBV疫苗接种，减少HBV感染风险，对于有效控制IBD病情具有十分重要的临床意义。我国和欧洲相关共识意见均推荐，所有血清学阴性IBD患者(HBsAb阴性同时HBcAb阴性)，均应接受HBV疫苗接种，而且最好在IBD诊断同时接种，而不是开始免疫抑制治疗之前

。

4 IBD患者HBV感染的预防

为充分调动市县加大水利投入，落实地方配套资金，广东省率先在全国开展省级水利建设示范县专项资金竞争性分配改革，整县推进农田水利和治洪治涝工程建设。通过竞争入选的水利示范县将获得省级水利资金4亿元，地方须配套3亿元。通过竞争性分配改革，水利资金分配从过去单一项目计划安排向竞争性安排项目转变，实现“多中选好、好中选优”。“十二五”期间，广东省计划开展30个水利建设示范县建设，省财政将投入120亿元，充分带动地方水利建设投入至少90亿元。

虽然专科医师业已认可IBD患者应积极接种HBV疫苗，但国内外IBD患者有效的HBV疫苗接种率(即产生足够的保护性抗体)普遍偏低。2010年法国研究提示,IBD患者有效HBV疫苗接种率为48.9%，这一比例虽与普通人群的接种率接近，但对于IBD患者来说，不足一半的HBV保护性显然是不充分的，在这项研究中，诊断IBD年龄>31岁和病程>7年是未接种HBV疫苗的高危因素

。我国的实际状况更为严峻，2014年上海的研究提示,IBD患者HBV疫苗接种率为21%，低于对照人群(35%)

；2020年另一项国内研究发现,仅18.8%IBD患者接种过HBV疫苗，未接种疫苗的最主要原因是无人提醒(74.3%)

，由此可见，加强IBD患者HBV疫苗接种的推广工作任重道远。

鉴于IBD药物可能诱发的HBV再激活风险，我国和欧洲IBD机会性感染共识意见均推荐所有IBD患者筛查HBsAg、HBsAb、HBcAb，并对HBsAg阳性或HBcAb阳性者进一步筛查 HBeAg、HBeAb和HBV DNA

。值得注意的是，推荐在诊断IBD之时即进行上述筛查，而不是在使用免疫抑制治疗之前，以便及时发现不具备保护性抗体的易感IBD患者，及时进行疫苗接种。此外，即便是单纯HBcAb阳性(提示既往感染或隐匿性感染)，免疫抑制治疗仍有致HBV再激活的风险，因此仍需定期复查相关指标。

由于输血、手术、内镜操作等医疗操作，IBD患者暴露于HBV的风险较普通人群高，而随着病程延长,IBD具有疾病持续进展的风险，即使在诊断之初不需要使用免疫抑制治疗，在后续的病情进展中也面临升级治疗的可能，免疫抑制治疗又有诱发HBV再激活的风险，一旦IBD患者合并HBV感染，所需应对的临床状况远较单纯IBD患者更为复杂。

翠山公园在斜坡及陡坎下部出露地层为Q3-4apl砂卵砾石，灰白-青灰色，母岩以花岗岩、凝灰岩、长石石英为主，磨圆度中等，分选性差，含极少量砂质，采样分析其d10均大于0.1 mm。斜坡上部覆盖Q3-4apl黄土状粉土，分选性好，垂直节理发育，根据现场采样分析其d60在0.02～0.04 mm。上下层间岩性差异使得其渗透系数存在较大差异，同时上部粉土层垂向节理的发育，使得粉土层地表水下渗主要以捷径式渗透为主。地表水捷径式下渗是翠山南部地表坑穴形成的原因之一。

与所有传染性疾病相同，针对HBV的预防策略为管理传染源、切断传播途径和保护易感人群。其中保护易感人群最有效的方式为推广疫苗接种。HBV疫苗在我国已有多年的应用经验，作为一种灭活疫苗，其在人群中接种的安全性和有效性已经得到普遍认可。虽然随着HBV疫苗接种的推广，尤其是1992年以后新生儿HBV疫苗纳入我国国家计划免疫，青年人群HBV感染率已大幅度降低，但仍有大量成年存量HBV感染者作为潜在传染源，1992年之前出生人群中也存在众多缺乏保护性抗体的HBV易感者。

要实现我国山区玉米的高产栽培，首先需要对玉米种子和山区种植的基础设施进行完善，充分结合山区的气候因素和环境因素，选择合适的种子进行推广，需要注意的是，即使是同一个地区的土壤也会存在着一定的差异，需要对种植区域的土壤等因素进行详细的分析，并针对性的采用科学的种植方法。例如可以采取轮作等方式来有效的提升玉米产量，同时不断的改良土壤，从而更好的提升农户的经济收入。

我国乙肝防治指南推荐，对于普通成人，采用重组酵母或中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)细胞HBV疫苗，全程需接种3针，每针20 μg，按照0、1和6个月的程序，HBsAb>10 IU/L视为有保护性，但不需常规进行HBsAb滴度监测和加强免疫

。由于IBD患者接种疫苗后保护性抗体产生率更低(参见第4部分)，且面临应用免疫抑制治疗的压力，需要更快产生保护性抗体，因而接种程序不同于普通成人，采用更高剂量和间隔更短的接种策略。2017年的我国共识意见推荐

IBD患者进行双倍剂量接种和(或)再接种HBV疫苗的程序，即初次全程接种3针，每针40 μg，按照0、1和2个月的程序，接种最后一针1～3个月后复查HBsAb水平，<100 IU/L者再重复1次上述3针疫苗，2次接种总应答率为57%～79%。IBD患者在接种HBV疫苗后，HBsAb滴度丢失率为18%患者·随访年，使用抗TNF者丢失率是未使用者的3倍

，因此对于使用免疫抑制治疗的高危患者，可考虑定期进行HBsAb监测，必要时再次补种1针。

IBD患者对HBV疫苗的应答低于普通人群，最新的荟萃分析显示，相较于健康对照，IBD患者接种HBV疫苗后的应答率

值仅为0.13，接种乙肝疫苗后的充分应答率(HBsAb>10 IU/L)为64%，有效应答率(HBsAb>100 IU/L)为39.7%

。影响HBV疫苗应答的因素包括年龄偏大以及抗TNF药物的应用

。有研究显示，抗TNF治疗的IBD患者经过标准的两个程序HBV疫苗接种，57%患者产生有效抗体，远低于接受各种治疗的非选择性IBD患者应答率(79%)

。新型生物制剂缺乏足够数据，VDZ治疗的IBD患者接种HBV疫苗后短期(74 d内)HBsAb滴度与健康对照者差异无统计学意义

，但尚无更长时间的随访数据；应用UST的克罗恩病与银屑病患者，全程接种HBV疫苗后应答率低于健康对照者

。传统的免疫抑制剂是否影响疫苗应答研究结果不一，存在争议

。

5 小结

IBD患者为HBV感染高危人群，包括生物制剂(抗TNF)、大剂量激素在内的免疫抑制治疗增加HBV再激活风险。IBD患者应在诊断之时筛查HBsAg、HBsAb和HBcAb，HBcAb阳性时需进一步检查HBeAg及HBV DNA。所有血清阴性的IBD患者需尽快接受HBV疫苗，IBD患者(尤其是抗TNF治疗)疫苗应答率较普通人群低，推荐采用双倍剂量接种和(或)再接种程序，HBsAb>100 IU/L认为是有效应答，对于HBV高危的IBD患者尚需持续监测HBsAb滴度，必要时再次补种1针。在我国，IBD患者和专科医师对此重视不足，HBV筛查和有效的疫苗接种工作亟待加强。

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