炎症性肠病患者接种新型冠状病毒疫苗核心问题的应对

自首例新型冠状病毒肺炎(COVID-19)报道以来，截至2022年2月全球已经有4.3亿人感染新型冠状病毒，其中有近600万人因感染去世。面对已肆虐两年的新型冠状病毒感染，临床医师对其有了更多的诊治经验，也有了更完备的疫情防控策略，更多样并数量丰富的新型冠状病毒疫苗，以及部分非常有前景的中和抗体及抗病毒药物。炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一组累及肠道的慢性复发性疾病，患者存在自身免疫功能紊乱，免疫调节(特别是免疫抑制)治疗是主要的治疗手段。在疫情期间，IBD患者罹患COVID-19的风险及预后、疫苗接种时机、疫苗接种的有效性及安全性，以上几个方面是消化内科医师和IBD患者均十分关注的。本文将结合国内外相关共识意见以及近期的国内外文献，对以上问题进行分析及讨论，以帮助临床医师更好地认识上述问题，并在临床实践中帮助IBD患者做出最佳的诊疗方案。

1 IBD患者罹患COVID-19的风险并不显著增加

已有研究证实，COVID-19患者粪便中可发现新型冠状病毒，又肠道是病毒靶细胞的靶点血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的高表达部位，IBD患者特别是克罗恩病(Crohn′s disease,CD)患者肠黏膜中ACE2表达水平更高，IBD患者存在自身免疫紊乱，使用免疫抑制药物后机体存在免疫功能进一步受损，理论上IBD患者罹患COVID-19的风险会增加

。然而，基于法国及意大利的6 000例IBD患者的研究中发现，仅15例罹患COVID-19，与在普通人群中的发病率相当

。另一项全球多中心研究纳入了23 879例IBD患者，其中87例罹患COVID-19，累计发病率为0.406%，与对照的普通患者的0.402%相当

。因此，一般认为IBD患者相较于普通人群，其罹患COVID-19的风险并不显著增加。此外，使用中大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂的IBD患者存在免疫功能抑制，罹患机会性感染风险增加，除了日常个人卫生外，理应更严格地做好个人防护，减少非必要的大规模人群中的暴露，保持良好的社交距离、带好口罩、勤洗手等

。在疫情流行地区，IBD患者一旦出现咳嗽、发热、肠道病情复发等情况，均应进行相应的新型冠状病毒的筛查。

猪丹毒是一种人畜共患病，分疹块型和败血型两种。疹块型猪丹毒，在颈部、背部、胸腹部、甚至四肢皮肤上，可见有方形、菱形、圆形及不整形、突出皮肤表面的红色瘀块，俗称“打火印”，一般较好识别。败血型猪丹毒，全身皮肤都是紫红色，有的胸腹部、头和四肢皮肤紫红，俗称“大红袍或小红袍”。全身淋巴结肿大、发红，切开后有黄色液体流出；肾脏肿大常呈紫黑色；严重的败血型猪丹毒病肉，全身脂肪灰红或呈灰黄色，肌肉呈暗红色。

2 罹患COVID-19的IBD患者病情及预后如何？

现有研究提示，COVID-19预后不佳的因素包括男性、吸烟、年龄>65岁、基础疾病(高血压、糖尿病、呼吸系统疾病、冠心病等)，并未报道IBD会增加COVID-19的重症风险及死亡率

。一项国际登记研究纳入了来自33个国家的525例罹患COVID-19的IBD患者，总病死率为3%，7%的报道病例经历了ICU入院、呼吸机支持和/或死亡的综合结局。IBD患者罹患COVID-19不良结局的危险因素是年龄大、共病数量多和全身使用糖皮质激素，而抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗剂生物治疗并非严重COVID-19的独立危险因素

。一项荟萃分析发现，在罹患COVID-19的IBD患者中，年龄>65岁、糖皮质激素使用会增加患者住院风险，而使用生物制剂的患者中肺炎、因肺炎住院的风险降低

。由上，目前暂无直接证据证实IBD患者罹患COVID-19后预后更差。

3 IBD患者不必因为接种新型冠状病毒疫苗而停止药物治疗

国际IBD研究组织(IOIBD)建议IBD患者接种新型冠状病毒疫苗的最佳时间是尽早接种，IBD患者的疾病活动不应影响新型冠状病毒疫苗接种时机，新型冠状病毒疫苗可以在IBD患者接受生物制剂诱导治疗和维持治疗中任何时期接种

。作为主要累及肠道的自身免疫性疾病，IBD患者疫苗接种问题可部分参照其他风湿免疫性疾病的意见。在我国《特殊人群(慢性肝病、结核病和风湿免疫病患者)新型冠状病毒疫苗接种专家建议》

中提到，成人风湿免疫病患者新型冠状病毒疫苗接种决策应全面考虑个人因素和社会因素，并由风湿免疫科医师、接种医师、初级保健医师和患者共同执行。成人风湿免疫病患者病情稳定期如无其他禁忌证，建议接种新型冠状病毒疫苗。免疫抑制剂的应用可能会降低疫苗的有效性。绝大多数免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药物应继续使用，无需改变免疫治疗和疫苗接种时间。如患者正在使用甲氨蝶呤、JAK抑制剂时，则需进行免疫治疗和疫苗接种时间的相应调整，接种疫苗后1周内暂停上述两种药物

。诚然，在实际临床工作中，新型冠状病毒疫苗接种的时机有赖于医师、患者的共同决策，IBD患者处于疾病中-重度活动期，出现发热、便血加重、接受抗生素治疗等情况下，疫苗接种可暂缓，待病情稳定或相对稳定后，再考虑接种疫苗。

综上所述，本文采用微库仑法在实验的基础上优化仪器工作参数，使得实验结果精密度和准确度均更高，并使用优化后的工作参数测定了黑龙江省不同地区20个加油站的93号车用乙醇汽油调和组分油中的有机氯含量。研究数据显示本次调查区域中的黑龙江省各地区的汽油中有机氯含量相对偏低，能够满足汽油中氯含量的检测方法。

4 IBD患者接种新型冠状病毒疫苗的有效性及安全性

接种新型冠状病毒疫苗的种类、合并用药情况(特别是免疫抑制剂及生物制剂)均可能影响IBD患者接种新型冠状病毒疫苗后的血清转化率、预防的疗效及其安全性。一般而言，灭活疫苗相较于减毒活疫苗，更适合IBD患者，特别是处于疾病活动期的患者。国内外的新型冠状病毒疫苗包括灭活疫苗、mRNA疫苗、基因重组蛋白质亚单位疫苗、病毒载体疫苗等。当前关于IBD患者接种新型冠状病毒疫苗的安全性及有效性证据基本上源于接种mRNA疫苗的研究。首先，关于新型冠状病毒疫苗接种后的血清转化率方面，基于IBD患者对其他疫苗接种的经验，IBD患者因服用免疫抑制药物或生物制剂，可能影响疫苗接种后保护性抗体的产生；免疫耐受的IBD患者对保护性抗体的清除可能会增加，保护性抗体的保护力下降

。一项英国多中心研究纳入了接种BNT162b2 或 ChAdOx1两种 mRNA新型冠状病毒疫苗的IBD患者，其中应用英夫利西单抗治疗865例，维得丽珠单抗治疗428例，前者的血清转化率低于后者，进一步支持英夫利西单抗对血清转化率的影响

。其次，IBD患者接种新型冠状病毒疫苗后的有效性如何？一项纳入了14 697例美国退伍IBD患者的回顾性研究中，7 321例患者至少接种1剂mRNA疫苗，6 578例患者接种了2剂mRNA疫苗，经Cox回归分析发现，相对于未接种疫苗者，接种2剂以上疫苗的患者罹患COVID-19感染的风险下降69%

。最后，IBD患者接种新型冠状病毒疫苗后的安全性有保障。一项欧洲多中心的调查研究纳入了3 272例IBD患者，79.6%接种了至少1剂mRNA新型冠状病毒疫苗，71.7%接种了2剂新型冠状病毒疫苗。接种第1剂疫苗的患者中，72.4%存在局部注射症状，51.4%出现全身性症状，随访期间只有0.3%的患者需要住院，5.7%需要接受强化治疗

。另一项来自美国的多中心研究发现，5 562例IBD患者接种新型冠状病毒疫苗后，与经倾向性分析筛选的对照组相比，其疫苗接种后即刻不良反应及30 d内的住院率、特殊不良事件的发生率差异并无统计学意义

。

综上，在当前全球疫情的大背景下，随着相关研究的不断开展及总结，IBD患者接种新型冠状病毒疫苗相关的诸多问题将会得到更好的解答，消化内科医师应积极更新相关知识，遵循指南共识意见，在临床实践中做好医患共同决策，从而帮助IBD患者更好地、更安全有效地完成新型冠状病毒疫苗接种，获得更佳的临床预后。

[1] Monteleone G, Ardizzone S.Are patients with inflammatory bowel disease at increased risk for Covid-19 infection?[J].J Crohns Colitis, 2020, 14(9): 1334-1336.DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa061.

[2] 杨美琪, 刘维新, 陈轶楠, 等.新型冠状病毒肺炎和炎症性肠病的相关性研究[J].胃肠病学和肝病学杂志, 2020, 29(7): 726-730.DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2020.07.002.

Yang MQ, Liu WX, Chen YN, et al.Association between COVID-19 and inflammatory bowel disease[J].Chin J Gastroenterol Hepatol, 2020, 29(7): 726-730.DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2020.07.002.

[3] Allocca M, Fiorino G, Zallot C, et al.Incidence and patterns of COVID-19 among inflammatory bowel disease patients from the Nancy and Milan cohorts[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(9): 2134-2135.DOI: 10.1016/j.cgh.2020.04.071.

[4] Allocca M, Chaparro M, Gonzalez HA, et al.Patients with inflammatory bowel disease are not at increased risk of COVID-19: a large multinational cohort study[J].J Clin Med, 2020, 9(11): 3533.DOI: 10.3390/jcm9113533.

[5] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病患者在新型冠状病毒肺炎流行期间的管理[J].中华消化杂志, 2020, 40(2): 73-76.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2020.02.001.

Inflammatory Bowel Disease Group, Gastroenterology Branch, Chinese Medical Association.Management of patients with inflammatory bowel disease during epidemic of novel coronavirus pneumonia[J].Chin J Dig, 2020, 40(2): 73-76.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2020.02.001.

[6] Zheng Z, Peng F, Xu B, et al.Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: a systematic literature review and meta-analysis[J].J Infect, 2020, 81(2): e16-e25.DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.021.

[7] Brenner EJ, Ungaro RC, Gearry RB, et al.Corticosteroids, but not TNF antagonists, are associated with adverse COVID-19 outcomes in patients with inflammatory bowel diseases: results from an international registry[J].Gastroenterology, 2020, 159(2): 481-491.e3.DOI: 10.1053/j.gastro.2020.05.032.

[8] Singh AK, Jena A, Kumar-M P, et al.Risk and outcomes of coronavirus disease in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis[J].United European Gastroenterol J, 2020, 9(2): 159-176.DOI: 10.1177/2050640620972602.

[9] Siegel CA, Melmed GY, McGovern DP, et al.SARS-CoV-2 vaccination for patients with inflammatory bowel diseases: recommendations from an international consensus meeting[J].Gut, 2021, 70(4): 635-640.DOI: 10.1136/gutjnl-2020-324000.

[10] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会风湿病学分会.特殊人群(慢性肝病、结核病和风湿免疫病患者)新型冠状病毒疫苗接种专家建议[J].中华传染病杂志, 2021, 39(7): 398-403.

[11] Melmed GY, Rubin DT, McGovern DPB.Winter is coming! Clinical, immunologic, and practical considerations for vaccinating patients with inflammatory bowel disease during the coronavirus disease-2019 pandemic[J].Gastroenterology, 2021, 160(3): 639-644.DOI: 10.1053/j.gastro.2020.10.013.

[12] Kennedy NA, Lin S, Goodhand JR, et al.Infliximab is associated with attenuated immunogenicity to BNT162b2 and ChAdOx1 nCoV-19 SARS-CoV-2 vaccines in patients with IBD[J].Gut, 2021, 70(10): 1884-1893.DOI: 10.1136/gutjnl-2021-324789.

[13] Khan N, Mahmud N.Effectiveness of SARS-CoV-2 vaccination in a veterans affairs cohort of patients with inflammatory bowel disease with diverse exposure to immunosuppressive medications[J].Gastroenterology, 2021, 161(3): 827-836.DOI: 10.1053/j.gastro.2021.05.044.

[14] Ellul P, Revés J, Abreu B, et al.Implementation and short-term adverse events of anti-SARS-CoV-2 vaccines in inflammatory bowel disease patients: an international web-based survey[J].J Crohns Colitis, 2022.DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac010.

[15] Hadi YB, Thakkar S, Shah-Khan SM, et al.COVID-19 vaccination is safe and effective in patients with inflammatory bowel disease: analysis of a large multi-institutional research network in the United States[J].Gastroenterology, 2021, 161(4): 1336-1339.e3.DOI: 10.1053/j.gastro.2021.06.014.