脑信号蛋白Sema4D在消化系统恶性肿瘤疾病中的研究进展

近年来，消化系统恶性肿瘤发病率逐年攀升，目前已成为影响人类健康的最大元凶。据统计，在我国，胃癌和结直肠癌的发病率位于我国恶性肿瘤发病率的第2位和第3位

。在恶性肿瘤中，以PD-1和PD-L1单抗为主的免疫治疗成为近年来研究的热点之一，但其临床疗效有限，部分患者还会出现癌症进展的状况。因此，寻找新型的靶点药物是近年来研究的热点。Sema4D，又称CD100，是Semaphorins家族中的一员，是一种重要的促血管生成因子，主要由T淋巴细胞产生的跨膜蛋白

。相关文献报道，Sema4D不仅在神经系统、多种感染性疾病、机体的免疫功能中发挥重要作用，还与肿瘤的侵袭与转移密切相关

。

1949年新中国成立后，在社会主义政治体制下，风景园林行业的发展受到国家政策方针的深刻影响，迎来了崭新的历史发展时期。

1 Sema4D概述

Sema4D是一个分子量为150 kDa的跨膜糖蛋白，属于Ⅰ型膜分子，主要有Sema结构域、半胱氨酸富集区域(cysteine-rich domain，CRD)和免疫球蛋白样结构域

。Sema4D广泛分布于人体中，在人体的多个组织中均有表达，包括淋巴器官(心、脑、肺)及非淋巴器官(脾、胸腺、淋巴结)等。在淋巴器官中，主要表达于静息状态的T淋巴细胞及NK细胞表面，在B细胞、抗原提呈细胞及树突状细胞表面表达较少

。Sema4D的存在形式有2种，分为可溶性和膜结合性，在炎症及肿瘤的疾病进程中，基质金属蛋白酶可介导Sema4D从细胞表面脱落，形成可溶性Sema4D

。

Sema4D受体主要包括白细胞分化抗原72(cluster of differentiation 72,CD72)和神经丛素B1(Plexin-B1)两种。CD72是一种Ⅱ型跨膜蛋白，是Sema4D在淋巴组织的主要受体，可表达于B细胞表面，在B细胞的分化、免疫应答过程中发挥着重要的负性调节作用

。当Sema4D与CD72结合后，可抑制CD72的负性调节作用，从而促进B细胞的增殖与活化

。Plexin-B1是丛状蛋白家族的成员，是Sema4D在非淋巴组织的主要受体，表达于血管内皮细胞表面，可以与Sema4D高亲和力结合，从而在免疫调节、神经细胞的轴突导向及肿瘤的侵袭、迁移等方面发挥重要作用

。

本次参观交流活动，为双方在战略层面上达成了共识，作为国内钟表行业唯一的研究所与目前国际上顶级的机心制造商来说，不断的加强交流与合作，不仅是达成双方共赢的商业目的，更多是企业发展理念的契合，乃至为钟表行业发展尽一份力量。

Sema4D的高表达在消化系统肿瘤的疾病进展中发挥重要作用。

2 Sema4D与消化系统肿瘤

相关研究表明，Sema4D在乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中均高表达

。Sema4D与其配体Plexin-B1结合后，可以通过Met信号途径，介导内皮细胞迁移，管腔形成，促进肿瘤血管生成

。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是肿瘤微环境的重要组成部分，可以分泌多种细胞因子来增强肿瘤细胞的浸润与转移能力，与肿瘤的发生发展及预后密切相关。Sierra等

通过移植乳腺癌细胞至Sema4D缺陷小鼠，发现 Sema4D 主要来源于TAMs，在Sema4D缺乏的微环境中，肿瘤细胞的致瘤性及侵袭、转移能力严重减弱。TAMs能够通过调节恶性肿瘤中Sema4D的表达，进而影响肿瘤的增殖、侵袭、迁移等。

我国是肝癌大国，最新数据表明，肝癌在我国癌症发病率居第4位，死亡率第2位

，尤其是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所致肝癌发病率居高不下，严重影响了我国国民健康。Sema4D与HBV感染相关性疾病的发生密切相关。膜结合性Sema4D可以在肝脏内MMP2和MMP9的作用下，剪切释放形成可溶性Sema4D。Yang等

研究发现，在急性HBV感染过程中，MMP2水平升高，导致可溶性Sema4D的剪切释放，肝内树突状细胞等抗原提呈细胞发挥作用，促进病毒特异性CD8

T淋巴细胞产生，进而介导病毒清除。在慢性乙型病毒性肝炎患者的疾病进程中，MMP2及可溶性Sema4D的水平均下降，病毒特异性T淋巴细胞应答缺陷，进而导致病毒清除延迟。王若宇等

研究发现，在HBV相关性肝癌患者中，血清中可溶性Sema4D的表达增加，且Sema4D可通过影响炎症反应及炎症因子IL-6、IL-8水平来干预机体的免疫功能，从而参与HBV相关性肝癌的发生。

近年来，虽然我国胃癌的发病率和死亡率正处于逐年下降的趋势，但胃癌仍是危害我国国民健康的一大恶性肿瘤疾病

。目前，胃癌的治疗多以外科手术为主，但对于不能手术切除的中晚期胃癌患者，免疫治疗是目前研究的主要方向。肿瘤细胞由于快速增殖及血液供应缺乏，导致缺氧，激活缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)，从而介导肿瘤细胞的血管生成，促进肿瘤的增殖、迁移能力

。Sema4D作为主要表达于免疫细胞表面的跨膜蛋白，在胃癌组织中高表达，与HIF-1α、TAMs存在协同作用

。相关文献表明,TAMs可通过上调分泌Sema4D蛋白表达从而促进胃癌细胞的侵袭和转移

。上皮-间质转化的异常活化也与胃癌的侵袭及转移密切相关

。陶正贵等

研究发现，沉默Sema4D可抑制胃癌细胞的生长、自噬、上皮-间质转化，从而促进其凋亡。以上均表明Sema4D的高表达与胃癌的发生发展及预后密切相关。

4.2.2 达比加群酯。达比加群酯作为一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，可明确阻断凝血瀑布网络的最后关键步骤及血栓形成；同时达比加群酯与凝血酶的结合特点体现在亲和性及特异性均较高，口服后胃肠道能够快速吸收，一般情况下，1小时左右会产生临床效果[18]。虽然达比加群酯血浆浓度越高，达其抗凝能力就越强，如果与阿司匹林、血小板抑制剂联合使用，可加大出血的可能性，为此在临床上也要合理使用达比加群酯[19]。

胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤之一，虽然近年来预后稍有改善，但胰腺癌相关死亡率在近10年中逐渐增加，5年生存率仍不足8%

。目前免疫联合治疗是胰腺癌的主要研究热点

。贾如江等

研究发现，Sema4D在原发性胰腺癌组织中显著升高，且与胰腺癌肿瘤分期、淋巴结转移有关。Sema4D可以与配体Plexin-B1结合，激活A-Ras，导致MAPK和Akt的磷酸化，从而增强胰腺癌细胞的侵袭能力

。相关文献报道，抑制肿瘤细胞中的Sema4D，不仅可以抑制肿瘤血管生成，还可能会恢复T细胞对抗原特异性的免疫活性

。Sema4D抗体可以与免疫抑制剂组合，进而促进淋巴细胞和抗原提呈细胞，重塑肿瘤微环境，导致肿瘤排斥。Shafique等

研究发现，在非小细胞肺癌中，靶向Sema4D单克隆抗体联合PD-L1可增强肿瘤微环境中CD8

T细胞的浸润与活化，从而持久地抑制肿瘤生长。同样，相关文献报道，使用Sema4D抗体阻断剂可以使胰腺癌对免疫检查点抑制剂敏感

。

结直肠癌是全球女性常见第二大癌症，是男性常见第三大癌症。我国结直肠癌的发病率和死亡率也呈逐年上升趋势，严重危害我国国民健康

。Sema4D在结直肠腺癌细胞中高表达，可以诱导肿瘤血管内皮细胞的生成，还可以通过促进TAMs的募集，导致肿瘤的发展

。相关研究已经证实，在裸鼠直肠癌模型中，抑制Sema4D的表达可以减弱癌细胞增殖、侵袭、迁移的能力

。Sema4D 与其受体Plexin-B1 的联合检测有助于预测结直肠癌患者的肿瘤复发，提示患者的预后，可以成为结直肠癌患者的潜在治疗靶点

。

3 小结

随着恶性肿瘤疾病发病率的逐年升高，寻求治疗上的突破已成为目前研究的热点。Sema4D作为一种新型的肿瘤血管生长标志物，在多种消化系统恶性肿瘤中高表达，可以作为预测肿瘤复发、提示患者预后的标志性因子。目前已有以Sema4D为靶点的相关抗体的研究，有文献报道，抗Sema4D抗体Pepinemab与免疫检查点抑制剂PD-L1单抗Avelumab联用可增强T细胞活性，从而持久地抑制肿瘤生长, 在治疗晚期非小细胞肺癌患者中显示出良好的抗肿瘤作用

。本文介绍了Sema4D在多种消化系统肿瘤中的研究，以期为后续研发以Sema4D为靶点的抗肿瘤药物的研发提供更多的理论依据。

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