奥希替尼联合GP方案对非小细胞肺癌患者血清VEGF和MMP-9表达的影响*

张敬宝， 周晓英， 路中， 张春玲

(1.潍坊医学院 肿瘤科, 山东 潍坊 261053； 2.同济大学附属东方医院胶州医院 肿瘤血液科, 山东 青岛 266300； 3.潍坊医学院附属医院 肿瘤科, 山东 潍坊 261031； 4.青岛市中心医院 呼吸科, 山东 青岛 266003)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的早期，疾病多为隐匿进展，缺乏特异性，诊断过程较为复杂[1-3]；而晚期患者又因为不具备手术治疗的条件，错过了最佳手术治疗的时间，只能通过用放化疗方式进行治疗，以改善患者生活质量、延长生存时间、提升体力[4-5]。GP(吉西他滨+顺铂)方案治疗NSCLC应用较为广泛，能够有效延长患者生存期，但是客观缓解率仅为30%左右，且患者难以耐受药物引起的不良反应[1,6-8]。因此，如何提高NSCLC患者整体疗效还需进一步探究。奥希替尼靶向表皮生长因子受体具有较高的不可逆性及选择性，可有效延长NSCLC患者无进展生存期[9-11]，但是目前多为国外研究，国内尚缺乏相关研究。因此，本研究使用奥希替尼联合GP方案治疗NSCLC患者，探究其疗效及对患者血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)表达的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年9月—2021年10月86例NSCLC患者，随机均分为GP组和联合组。纳入标准：(1)所有患者均符合文献[12]和《常见恶性肿瘤诊治规范》[13]中NSCLC相关诊断标准;(2)预计生存期超过3个月患者;(3)经胸部磁共振、CT检查明确为ⅢB、Ⅳ期患者;(4)患者知情同意。排除标准：(1)联合使用其他化疗方案或未使用GP化疗方案患者;(2)合并其他类型肿瘤患者;(3)合并严重肝肾功能异常患者。收集患者性别、年龄、疾病类别、临床分期及体质量指数(body mass index，BMI)等一般资料。

1.2 治疗方法

两组NSCLC患者均采用GP方案治疗：给予顺铂氯化钠注射液(规格50 mg，批号20190614，20201023，贵州汉方制药有限公司)第1～3天静滴，于第1、8天静脉滴注盐酸吉西他滨(规格0.2 g，批号20190821、20201124，齐鲁制药有限公司)，1 000 mg/m2，21 d为1个化疗周期。联合组患者在GP组治疗方案基础上给予奥希替尼治疗(瑞典AstraZeneca A公司)口服，每次80 mg、1次/d，治疗至患者不能耐受出现不良反应或肿瘤进展时停药。于治疗后第3个月时评估2组NSCLC患者的疗效。

1.3 观察指标

1.3.1检测血清VEGF及MMP-9水平 分别于治疗前、治疗后3个月时抽取患者空腹静脉血5 mL，以酶联免疫吸附法检测血清VEGF、MMP-9水平，试剂盒分别购自美国Santa Cruz公司和美国R&D公司。

1.3.2Karnofsky体能状况(karnofsky performance status，KPS)评估 分别于治疗前后采用KPS评分量表评估2组患者生存状态。正常无症状为100分、死亡为0分，分值越高表示患者生存状态越好。

1.3.3生活质量评估 分别于治疗前后采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表第3版(quality of life version 3，QLQ-C30 V3.0)评估2组患者的生活质量状况，该量表包括5个功能模块，分别为情绪功能、社会功能、角色功能、认知功能、躯体功能，分值越高表示患者生活质量越好。

1.3.4临床疗效评估 根据RECIST实体瘤评估患者疗效。判定标准：完全缓解，经相关治疗后，无新发病灶且病灶至少完全消失1个月；部分缓解，肿瘤缩小>50%；稳定，患者肿瘤缩小不足50%或增大25%；进展，患者出现新病灶或肿瘤缩小25%。疾病控制=(总例数-进展例数)/总例数×100%[14]。

1.3.5不良反应发生情况 记录2组患者治疗期间肝肾功能损害、心脏毒性、胃肠道反应、血小板减少及白细胞减少等化疗毒副作用的发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

两组NSCLC患者的性别、年龄、疾病类别、临床分期及BMI等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组NSCLC患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information between both groups with non-small cell lung cancer

2.2 血清VEGF、MMP-9水平

治疗前，2组NSCLC患者血清VEGF、MMP-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组NSCLC患者血清VEGF、MMP-9水平降低(P<0.05)，且联合组低于GP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组NSCLC患者治疗前后血清VEGF、MMP-9水平比较Tab.2 Comparison of serum levels of VEGF and MMP-9 before and after treatment between

2.3 KPS评分

治疗前，2组NSCLC患者KPS评分比较，差异无统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，治疗后2组NSCLC患者KPS评分升高(P<0.05)，且联合组升高更明显(P<0.05)。见表3。

表3 两组NSCLC患者体能状况KPS评分Tab.3 KPS score of physical condition of NSCLC patients in both

2.4 生活质量

治疗前，2组NSCLC患者QLQ-C30评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组NSCLC患者情绪功能、社会功能、角色功能、认知功能及躯体功能各项QLQ-C30评分均升高，且联合组高于GP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 临床疗效

联合组疾病控制率(62.79%)明显高于GP组(37.21%)，差异有统计学意义(χ2=5.628，P=0.018)。见表5。

2.6 不良反应发生情况

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.660，P=0.417)。见表6。

3 讨论

晚期NSCLC患者一般无法进行手术治疗，仅可通过化学治疗为患者争取带瘤长期生存时间，提高患者生存质量[15-16]。目前GP方案为临床治疗NSCLC的一线标准治疗方案，以抑制肿瘤细胞增殖为主要目的[17-18]。GP方案包括吉西他滨与顺铂，顺铂主要是在DNA的嘧啶碱基、嘌呤形成的链间、链内与其交叉联结，可对肿瘤细胞复制进行抑制，发挥广谱抗肿瘤的作用[19]。吉西他滨作为二氟核苷类抗代谢类药物在修复及合成DNA中能够竞争性地嵌入DNA双链，对DNA的修复及合成起抑制作用，能够与顺铂起协同作用，进一步增强发挥抗肿瘤作用[20]。因此，探究更为有效的治疗方法即为目前临床探究的重要内容。肺癌中EGFR基因突变发生率较高，可导致EGFR信号通路激活并形成肿瘤[21]。奥希替尼能够通过诱导EGFR突变细胞降解，也可通过阻断EGFR突变同源二聚化进而阻止受体激活，抑制肿瘤细胞生长。张爽等[22]研究显示，奥希替尼用于肺腺癌可有效提高治疗效果。因此，本研究使用奥希替尼联合GP方案治疗非小细胞肺癌，结果显示，2组患者治疗后KPS评分及各项QLQ-C30评分均明显高于治疗前，且联合组较GP组升高更明显；与GP组疾病控制率(37.21%)相比，联合组(62.79%)疾病控制率明显升高，提示奥希替尼联合GP方案治疗非小细胞肺癌患者可有效提高患者生活质量及生存状态，效果较好。分析其原因，可能是因为GP方案通过抑制肿瘤细胞DNA复制发挥抗肿瘤作用。奥希替尼通过对EGFR络氨酸激酶活性起抑制作用，对下游信号传导进行阻断，抑制肿瘤细胞的增殖及侵犯，继而提高化疗效果。VEGF为肿瘤细胞凋亡、转移、分化及增殖的重要调控蛋白，也可能是药物作用的靶点[23]。VEGF水平与非小细胞肺癌具有密切关系，在疾病的转移、发生及发展过程中意义重大。MMP为细胞外基质重构及降解的调控蛋白，参与细胞凋亡及迁移的过程，与非小细胞肺癌患者的临床特征具有密切关系[24]。其中MMP-9已被证实与非小细胞肺癌的发生、发展关系密切[25-26]。本研究结果提示奥希替尼联合GP方案可有效降低血清VEGF、MMP-9水平。出现该结果可能是因为奥希替尼直接在新生血管起作用，可通过不同途径调控新生血管内皮细胞，抑制肿瘤病理性血管的生成，联合GP方案可提高治疗效果，进而可更加有效地降低血清VEGF、MMP-9水平。2组患者在治疗过程中副作用的发生率比较差异无统计学意义，提示奥希替尼联合GP方案较为安全，说明作为口服靶向药物，奥希替尼的不良反应较轻，适用于门诊治疗。

表4 两组NSCLC患者治疗前后QLQ-C30评分Tab.4 Quality of life QLQ-C30 score of NSCLC patients between both groups before and after

表5 两组NSCLC患者临床疗效比较[n(%)]Tab.5 Comparison of clinical efficacy between both groups with NSCLC[n(%)]

表6 两组不良反应发生情况比较[n(%)]Tab.6 Comparison of adverse reactions between both groups[n(%)]

综上所述，奥希替尼联合GP方案治疗非小细胞肺癌患者可有效降低血清VEGF、MMP-9水平，改善患者生活质量及健康状况，效果明确且安全。但是奥希替尼确定疗程、维持剂量及具体给药方案仍需延长研究时间、扩大样本量进一步分析。