奥马珠单抗对中重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者肺功能和生活质量的影响*

张会娟，张明强，李建英，钱效森，刘毅**

(1.民航总医院 呼吸内科， 北京 100123； 2.清华大学附属北京清华长庚医院 呼吸与危重症医学科， 北京 102218)

过敏性哮喘和变应性鼻炎是呼吸道常见慢性炎症性疾病，被称为“联合呼吸道疾病”[1]，研究显示2种疾病存在相关性。上下呼吸道存在相似的细胞结构及免疫炎症反应[2]，在多种过敏性疾病中，两个部位同时出现免疫炎症反应最常见[3]。有研究显示，变应性鼻炎是过敏性哮喘发病的主要危险因素[4-5]，通常情况下，变应性鼻炎的发病先于过敏性哮喘，对其的有效治疗可以改善过敏性哮喘的症状、并降低急性加重的频率[2]。免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介导的Ⅰ型变态反应在过敏性疾病发病机制中均起到重要的作用[6]，阻断IgE在免疫反应中的作用、为过敏性疾病的治疗提供了新方向。奥马珠单抗(抗IgE单克隆抗体)作为哮喘领域第一个生物靶向药物，主要针对成人、青少年以及6岁以上儿童的中重度过敏性哮喘发作[6-7]，但在合并多种过敏性疾病人群中应用较少。本研究采用奥马珠单抗对中重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者进行治疗，记录治疗过程中的不良反应、比较治疗前和治疗16周时患者的哮喘症状、鼻炎症状及肺功能指标变化，为临床治疗中重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月—2021年12月就诊符合中重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎的患者36例，年龄20～65岁，男15例、女21例。中重度过敏性哮喘诊断符合2020年中国哮喘防治指南哮喘诊断标准[8]，经第3级哮喘药物治疗能达到完全控制者为中度哮喘，经第4或5级哮喘药物治疗能达到完全控制、或上述治疗仍不能完全控制的重度哮喘，患者同时有过敏原检测阳性(血清过敏原特异性 IgE和总IgE阳性)、暴露于过敏原引起症状加重[9]。变应性鼻炎诊断符合2015年变应性鼻炎诊断和治疗指南[10]。排除标准：(1)其他引起IgE升高的疾病；(2)1月内有急性呼吸道感染者；(3)正在应用其他单克隆抗体治疗者；(4)对奥马珠单抗成分过敏者。所有患者知情同意参与本研究，研究获医院医学伦理委员会批准(2019-Y-D-06)。

1.2 治疗方法

1.2.1中重度过敏性哮喘患者的治疗 中-高剂量吸入激素和长效β2受体激动剂(inhaled corticosteroids/long-acting β2 agonist ，ICS/LABA)复合制剂，或叠加噻托溴铵、口服激素。

1.2.2变应性鼻炎患者的治疗 所有患者均接受生理盐水鼻冲洗及糠酸莫米松治疗。

1.2.3奥马珠单抗治疗 所有患者在常规治疗基础上，加用奥马珠单抗。奥马珠单抗是诺华公司产品(Novartis Europharm Limited，国药准JS20140060 150 mg，2 mL)，参考文献[7]方法规律皮下注射16周以上。通过检测治疗前 体重及 血清总IgE水平，确定奥马珠单抗给药频率和剂量，每2周或4周1次，前3次注射后观察120 min，以后每次注射观察30 min；每次皮下注射剂量150～600 mg，当注射剂量≤150 mg、一个部位皮下注射，当注射剂量>150 mg、按1～4个部位分别皮下注射。

1.3 观察指标

1.3.1治疗效果评估 于治疗前、治疗第16周时评估治疗效果：(1)哮喘控制评分(asthma control test, ACT)0～25分，<20分为未控制、20～24分为部分控制、25分为完全控制；(2)哮喘患者生活质量迷你评分(mini asthma quality of life questionnaire, MiniAQLQ)，包括症状、活动受限、情感障碍、环境刺激4方面内容，每项1～7分、满分105分，分数越高、说明生活质量越高；(3)视觉模拟评分(visual analogue score, VAS)，患者根据自身鼻炎症状(鼻塞、流涕、鼻痒及打喷嚏)的严重程度在0～100 mm的直线上标记，0 代表无症状、100 mm代表症状最严重；(4)哮喘急性发作次数，记录患者无明显诱因或接触变应原、理化刺激或上呼吸道感染等诱发喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状在短时间内迅速加重，需要给予额外的缓解药物进行治疗等情况。

1.3.2肺功能检查 于治疗前、治疗第16周时进行肺功能检查，肺功能指标包括第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in first second, FEV1)、第一秒用力呼气容积占预计值的百分比(percentage of expected forced expiratory volume in the first second, FEV1%pred)、第一秒用力呼气流容积占用力肺活量的百分比(percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity, FEV1/FVC)、最高呼气流量峰值占预计值的百分比(percentage of expected peak expiratory flow, PEF%pred)、用力呼出75%肺活量时最大呼气流量占预计值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 75% vital capacity, MEF75%pred)、用力呼出50%肺活量时最大呼气流量占预计值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 50% vital capacity, MEF50%pred)、用力呼出25%肺活量时最大呼气流量占预计值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 25% vital capacity, MEF25%pred)。

1.3.3呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 于治疗前、治疗第16周时检测患者呼出气一氧化氮浓度FeNO。嘱受试者先将肺内气体尽量呼出后．将口唇包紧过滤器。用力吸气约5 s，之后再嘱患者以平稳的气流速度将肺内气体排出，维持10 s，读取数值。

1.3.4外周血嗜酸性粒细胞(eosinophils, EOS)计数 于治疗前、治疗第16周时检测患者EOS，抽取患者空腹静脉血抗凝处理后，应用全血细胞分析仪进行EOS计数。

1.3.5奥马珠单抗剂量、不良反应及全球治疗有效性评估(global evaluation of treatment effectiveness，GETE) 根据参考文献[7]中奥马珠单抗剂量确定表，记录患者用药量，注射后不良反应发生时间、持续时间、表现形式、给予何种处理以及产生的后果。治疗16周时对患者进行GETE评估。评估哮喘 情况，分为5个评估等级：优、良好、一般、欠佳、加重，达到“优” “良好”即对药物 应答。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

共纳入的36例受试者包括中度持续性哮喘30例、重度持续性哮喘6例；血清总IgE为202(97，521)IU/mL，所有患者均存在明确过敏原，且多数患者存在2种以上过敏原。其中过敏原以尘螨比例最高(80.56%) 、其次为霉菌和交链胞菌 (61.11%) 、草木花粉 (52.78%) 。见表1。

表1 过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者的一般资料Tab.1 Baseline data of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis

2.2 治疗效果

治疗16周时，过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者ACT评分、MiniAQLQ评分较治疗前升高，鼻炎症状VAS评分和急性发作次数较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者奥马珠单抗治疗前后临床评估Tab.2 Clinical evaluation of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis before and

2.3 肺功能指标、EOS及FeNO

结果显示，治疗16周时，过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred均较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；外周血EOS和FeNO均较治疗前降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 奥马珠单抗治疗前后过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者肺功能、EOS和FeNO比较Tab.3 Comparison of pulmonary function, EOS, and FeNO of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis before and after

2.4 用药变化

纳入的36例受试者经奥马珠单抗治疗16周后，有4例患者将口服激素减量后症状控制良好，有3例患者治疗后停用鼻喷激素鼻部症状无复发。

2.5 不良反应

在治疗过程中，36例患者共计212例次奥马珠单抗皮下注射治疗，其中8例患者每2周注射一次奥马珠单抗，其余病人每4周注射1次奥马珠单抗；有2例次 出现不良反应，发生率为0.94 %(2/212)；1例患者出现注射部位皮肤瘙痒，未给予特殊处理自行好转；1例患者出现注射部位皮肤发红，无硬结，给予特殊处理自行好转。此后注射过程中未再出现不良反应，其余患者未出现不良反应。

2.6 奥马珠单抗治疗后应答情况

应用奥马珠单抗治疗16周时采用GETE 评分评估哮喘应答情况：16例患者(44.44%)应答优、8例患者(22.22%)应答良好，总体应答率66.66%。在后期随访中发现 应答的患者中 仅有7(29.16%)例坚持应用奥马珠单抗>1年，其余不能坚持治疗的原因中如下，7(29.16%)例患者因经济原因未能继续治疗，5(20.83%)例患者认为治疗有效后不需要继续治疗，4(16.66%)例患者因未达到预期效果未能继续治疗，1(4.16%)例患者因 外地工作或学习原因未能继续治疗。

3 讨论

过敏性疾病包括过敏性哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性荨麻疹以及食物过敏等。其发病率呈现逐年升高趋势，有些患者同时存在多种过敏性疾病[11]。有研究显示奥马珠单抗不但能够改善哮喘患者症状，而且能够改善其他共存的过敏性疾病预后。例如特应性皮炎、鼻窦炎等[2]。通过一种药物达到多种过敏性疾病同时治疗的目的，可以给患者带来更多的获益。

虽然奥马珠单抗治疗过敏性哮喘疗效已被多项国内外临床及真实世界研究证实[12-13]，但在应用于合并变应性鼻炎(或其他过敏性疾病)的研究报道较少。本研究纳入的36例中重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者，接受常规哮喘治疗及奥马珠单抗治疗16周时。ACT评分、MiniAQLQ评分统计显示均明显高于治疗前。提示奥马珠单抗可以减轻哮喘患者的临床症状，改善患者生活质量[14-15]。在奥马珠单抗治疗后4例患者口服激素减量后症状控制良好。与国外研究显示奥马珠单抗可减少哮喘患者口服激素及吸入激素用量相符[16-19]。本研究纳入的36例中重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎患者，接受常规生理盐水及糠酸莫米松用药联合奥马珠单抗治疗16周时。鼻炎VAS评分统计显示比治疗前降低，提示经奥马珠单抗治疗变应性鼻炎患者鼻部症状有改善，其中有3例患者在奥马珠单抗治疗后停用鼻喷激素鼻部症状无复发。这可能与奥马珠单抗可减少变应性鼻炎患者其他药物应用有关[20-21]。本研究中肺功能检查显示。FEV1% pred、PEF%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred均较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，提示奥马珠单抗对肺功能有改善作用。有研究显示EOS与FeNO对评价奥马珠治疗效果有重要意义[22-23]，本研究中外周血EOS及FeNO较治疗前均有降低，但差异无统计学意义，考虑可能与收集病例数量少及奥马珠单抗治疗时间短有关，需要在今后的研究中继续关注上述指标的变化。文献报道奥马珠单抗常见不良反应发生率1%～10%，大多数过敏反应发生在给药后120 min内[7]，不良反应主要为注射部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒和头痛，偶见不良反应为支气管平滑肌痉挛、低血压、晕厥、血管性水肿等。本次研究中36例患者共计212例次奥马珠单抗皮下注射治疗，其中有2例次出现不良反应，不良反应发生率为0.94%，主要表现为局部瘙痒及皮肤发红。需要在今后治疗过程中注意观察。通过奥马珠单抗治疗后GETE评估发现，总体应答的患者24例(66.66%)。而应答的患者中仅有7(29.16%)例坚持应用奥马珠单抗>1年。主要原因为患者经济负担较重，其次为患者认为治疗有效后便停止继续治疗。

综上所述，在中重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎的患者中，应用奥马珠单抗不但能够改善哮喘及变应性鼻炎症状，减少激素类药物应用，还可以提高肺功能，进而提高生活质量。而且患者对药物耐受性良好，药物安全性良好。本研究中患者虽然对治疗总体应答率较好，但由于各种原因未能坚持治疗，影响长期疗效观察。 但本文纳入的受试者仅仅为36例，研究病例少；而且用药观察时间短，长期坚持治疗病例较少等问题。今后将继续随访研究对象，为奥马珠单抗在过敏性哮喘合并变应性鼻炎的临床应用，疗效和安全性方面提供更科学的实践经验。