基于网络药理学探讨贞芪扶正胶囊抗非小细胞肺癌的作用机制

陈婉琼 林少梅 陈明珠 张飞燕

基于网络药理学探讨贞芪扶正胶囊抗非小细胞肺癌的作用机制

陈婉琼 林少梅 陈明珠 张飞燕

（泉州医学高等专科学校药学院，福建 泉州 362011）

目的：基于网络药理学探讨贞芪扶正胶囊抗非小细胞肺癌（NSCLC）潜在的作用机制。方法：使用TCMSP数据库和PubChem数据库预测贞芪扶正胶囊作用靶点；使用GeneCards数据库和OMIM数据库预测NSCLC疾病靶点；应用Cytoscape软件构建“活性成分-靶点”网络筛选贞芪扶正胶囊抗NSCLC关键成分；使用String数据库和Cytoscape软件构建共同靶点的PPI网络图，筛选核心靶点；采用Metascape数据库对共同靶点进行GO和KEGG富集分析。结果：得到有效成分26个，共同靶点139个，主要富集在6299个GO条目及256条KEGG通路中。结论：贞芪扶正胶囊通过多成分、多靶标、多通路治疗NSCLC，为其进一步机制研究提供理论支持。

贞芪扶正胶囊；非小细胞肺癌；网络药理学；作用机制

引言

肺癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率和死亡率均居前列[1]。肺癌患者中罹患非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的比例在80%～85%[2]之间。NSCLC是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。NSCLC患者的5年生存率很低，常用的治疗方法有手术切除、含铂化疗及放疗等，然而常用治疗方法的治疗获益较差[3]。近年来，针对NSCLC的靶向治疗和免疫治疗取得了一定的进展，但还需更多循证医学证据验证其有效性和安全性。贞芪扶正胶囊由黄芪和女贞子药对组成，有提高人体免疫功能作用，常作为恶性肿瘤手术、放化疗的辅助用药。循证医学证据表明，贞芪扶正胶囊联合化疗可改善NSCLC患者生活质量，控制疾病的复发或阻止疾病的进一步恶化，降低白细胞减少概率，从而提高患者的生存率[4]。但目前关于贞芪扶正胶囊抗NSCLC相关作用机制的研究少且不全面。

本研究采用网络药理学方法，从分子水平探究贞芪扶正胶囊治疗NSCLC的可能作用机制，为深入探究贞芪扶正治疗NSCLC的机制研究提供探究思路，进而为贞芪扶正在恶性肿瘤中的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 贞芪扶正胶囊活性成分及靶标预测

从TCMSP数据库（https://tcmsp-e.com/）中筛选贞芪扶正胶囊组成药物（黄芪、女贞子）的主要活性成分。以类药性（drug-likeness，DL）≥0.18、口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%为筛选参数。利用TCMSP数据库和PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）预测活性成分对应靶蛋白，借助UniProt数据库（https://www.uniprot.org/）将靶蛋白的基因名称进行标准化，并限定物种为人类。

1.2 预测NSCLC靶基因

在GeneCards数据库（https://www.genecards.org/）中检索“non-small cell lung cancer”和“non-small cell lung carcinoma”，检索NSCLC相关靶基因，根据“Relevance score”大于所有靶基因的中位值进行筛选。在OMIM数据库（https://omim.org/）中检索与NSCLC相关靶基因。将两个数据库所获得的靶基因取并集。

1.3 贞芪扶正胶囊治疗NSCLC潜在作用靶点

借助VENNY（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）在线软件作图，筛选贞芪扶正胶囊和NSCLC的共同靶点。

1.4 贞芪扶正胶囊关键成分的筛选

应用Cytoscape3.7.1软件构建“中药—活性成分—靶点”网络，展示贞芪扶正胶囊活性成分和共有靶点之间的相关关系。根据活性成分在网络中的度值大小，筛选出关键成分。

1.5 构建共同靶点的蛋白质－蛋白质相互作用（PPI）网络

将1.3中获得的139个共同靶点输入到Sring数据库（https://cn.string-db.org/），将物种设置为“Homo sapiens”，将“minimum required interaction score”设置为“high confidence （0.900）”高置信度来构建PPI网络图。结果以TSV文件格式导出，并导入到Cytoscape 3.7.1软件。运用Cytoscape 3.7.1软件中的网络分析工具得出分析表格，根据分析结果得到各个靶点的“Degree”和“Combined-score”值，按照“Low values to small size”“Low values to dark color”规则重置节点和边的大小和颜色，绘制PPI网络图，筛出核心靶点。

1.6 对共同靶点进行GO和KEGG通路富集分析

采用Metascape数据库（https://metascape.org）对贞芪扶正胶囊治疗NSCLC潜在作用靶点进行基因本体（Gene ontology，GO）富集分析与信号通路（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，限定物种为“Homo sapiens”，获得GO功能富集分析结果（＜0.01）及KEGG信号通路富集分析结果（＜0.01），利用微生信平台（http://www.bioinformatics.com.cn/）对KEGG通路和GO富集分析进行可视化分析。

2 结果

2.1 贞芪扶正胶囊活性成分及靶标的预测

从TCMSP数据库中搜索到贞芪扶正胶囊的两味中药共同33个活性成分，其中共同成分为槲皮素和山萘酚，删除6个无靶点信息成分及添加黄芪甲苷[5]，共得到26个活性成分，并进行编号，详见表1。结合TCMSP数据库和PubChem数据库预测靶蛋白，剔除重复靶蛋白。利用UniProt数据库对这些蛋白的基因名进行标准化后得到241个靶基因。

表1 贞芪扶正胶囊活性成分信息

编号MOL ID活性成分来源中药 A1MOL000422山萘酚黄芪、女贞子 A2MOL000098槲皮素黄芪、女贞子 HQ1MOL000211白桦脂酸黄芪 HQ2MOL000239华良姜素黄芪 HQ3MOL000296常春藤皂苷元黄芪 HQ4MOL000033胆甾醇甲酸酯黄芪 HQ5MOL000354异鼠李素黄芪 HQ6MOL0003713,9-二-O-甲基尼森香豌豆紫檀酚黄芪 HQ7MOL0003787-O-甲基-异微凸剑叶莎醇黄芪 HQ8MOL0003799,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖甙黄芪 HQ9MOL000380美迪紫檀素黄芪 HQ10MOL000387联苯双酯黄芪 HQ11MOL000392芒柄花黄素黄芪 HQ12MOL000398异黄烷酮黄芪 HQ13MOL000417毛蕊异黄酮黄芪 HQ14MOL000433三七皂苷黄芪 HQ15MOL000439异微凸剑叶莎醇-7,2′-二-O-葡萄糖甙黄芪 HQ16MOL0004421,7-二羟基-3，9-二甲氧基紫檀烯黄芪 HQ17MOL000409黄芪甲苷黄芪 NZZ1MOL000358β-谷甾醇女贞子 NZZ2MOL004576黄杉素女贞子 NZZ3MOL005146女贞果苷D女贞子 NZZ4MOL005147女贞果苷D-qt女贞子 NZZ5MOL005190圣草酚女贞子 NZZ6MOL005212长蒴黄麻甙qt女贞子 NZZ7MOL000006木犀草素女贞子

2.2 预测NSCLC靶基因

在GeneCards数据库检索到NSCLC相关基因后，根据“Relevance score”大于所有靶基因的中位值进行筛选，筛选两次后得到1387个靶基因。在OMIM数据库检索到NSCLC相关靶基因367个，取两个数据库靶基因并集，最终得到NSCLC相关靶基因1690个。

2.3 贞芪扶正胶囊治疗NSCLC潜在作用靶点

在VENNY网站生成的Venn图中，得到贞芪扶正胶囊和NSCLC共同靶点共139个（图1）。

图1 贞芪扶正胶囊-NSCLC共同靶点

2.4 贞芪扶正胶囊关键成分的筛选

基于以上数据，运用Cytoscape3.7.1软件构建“中药-活性成分-靶点”网络图（图2），节点越大则度值越大。按度值大小进行排名，前5位的活性成分为出槲皮素（204）、山奈酚（71）、木犀草素（48）、黄芪甲苷（27）、芒柄花黄素（23）。这5种活性成分很可能是贞芪扶正胶囊抗NSCLC的关键成分。

注：图中HQ代表黄芪的活性成分；NZZ代表女贞子的活性成分；A1和A2为共有活性成分；菱形代表基因。

2.5 构建共同靶点的PPI网络并分析

用Cytoscape3.7.1软件生成具有132个节点和749条边的共有靶点PPI网络（图3）。

图3 贞芪扶正胶囊抗NSCLC潜在靶点PPI网络图

如PPI网络图所示，其中，节点（nodes）为交集靶点，边（edges）表示的是靶蛋白与靶蛋白之间的关联关系，节点越大则度值（degree）越大，边越粗则连接评分（combined-score）越高，即在网络图中颜色越亮、节点越大，则度值越大，连线越粗，颜色越亮则相互作用关系越紧密。对PPI网络图进行数据分析，平均度值为11.348，平均节点紧密度（closeness centrality）为0.398，平均节点介度（betweenness centrality）为0.123。经过筛选，靶点相对应的度值、节点紧密度、节点介度均大于平均度值、平均节点紧密度、平均节点介度的共26个。按照度值大小进行排名，前7位的靶基因为TP53（44）、RELA（41）、HSP90AA1（41）、AKT1（41）、MAPK3（38）、JUN（36）、MAPK1（36）等。这7个靶点有较大可能是贞芪扶正胶囊抗NSCLC的核心靶点。

2.6 对共同靶点进行GO和KEGG通路富集分析

将共同靶点上传至Metascape数据库进行GO富集分析，设定＜0.01，得到生物学过程（biological process，BP）5142条，主要涉及细胞迁移的正向调节、细胞运动的正向调节、对细胞因子的反应、细胞对脂质的反应等；细胞成分（cell component，CC）461条，涉及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复合物、转录调节复合物、蛋白激酶复合物、细胞膜筏、膜微结构域等；分子功能（molecular function，MF）696条，与蛋白激酶结合、转录因子结合、磷酸转移酶活性等相关。均取排名靠前的10个条目作图（图4）。

对139个潜在作用靶点进行KEGG通路富集分析，设定＜0.01，共获得256条富集通路，按照值从小到大排列且富集靶点数≥30，筛选出13条主要通路，13条通路的富集气泡图见图5，包括癌症通路（Pathways in cancer）、乙型肝炎（Hepatitis B）、细胞衰老（Cellular senescence）、PI3K-Akt信号通路（PI3K-Akt signaling pathway）、MAPK信号通路（MAPK signaling pathway）等。

图4 GO富集分析

图5 KEGG通路富集

3 讨论

已有多项研究证实，贞芪扶正胶囊联合化疗可提高卵巢癌、大肠癌患者的近期疗效，改善患者生活质量，提高患者的用药依从性[6,7]。同时，有研究证实，贞芪扶正胶囊可明显提高老年化疗患者生活质量和增强自身免疫力，并能够降低化疗导致的不良反应[8]。近年来，针对NSCLC的治疗，出现了一些贞芪扶正胶囊与化疗药物联合应用和单纯化疗作比较的临床研究，这些研究资料显示贞芪扶正胶囊与化疗药物联合应用在疾病控制率、生活质量和化疗不良反应发生率方面优于单纯化疗，且对患者的免疫功能有一定的保护作用[9,10]。但贞芪扶正胶囊辅助治疗NSCLC的作用机制迄今尚不明确，现有研究多关注其临床效果，关于作用机制方面的研究甚少。在探究药物作用机制的模式中，主要遵循“一药物、一基因、一疾病”的模式。这研究模式一方面大大增加了科学研究的工作量，另一方面是其没有遵循疾病的发生发展规律。实际上，临床上的多种慢性病如肿瘤、心脑血管疾病、内分泌系统疾病等都是多基因、多靶点，多因素作用的疾病，仅根据单一作用靶点难以达到良好治疗的效果。网络药理学将“一药一靶点”向“多药多靶点”模式转换，从整体观角度认识药物治疗疾病的作用机制并能指导新药的发现。

本文通过网络药理学方法对贞芪扶正治疗NSCLC的机制进行了初步探讨，共得到26个活性成分和139个靶点，以及5142个BP条目，461个CC条目，696个MF条目和256条KEGG通路。通过构建“中药-活性成分-靶点”网络，得到贞芪扶正胶囊的5个关键活性成分，分别是槲皮素、山奈酚、木犀草素、黄芪甲苷、芒柄花黄素。其中，槲皮素的度值最大。槲皮素存在于许多中草药中，如黄芪、女贞子、三七、银杏等，是一种天然的类黄酮。近年来，其抗肿瘤特性受到了广泛关注并有了一些研究资料[11]。有研究表明，槲皮素可增强紫杉醇和顺铂等化疗药物对肿瘤细胞的生长抑制作用[12]。同时有研究发现，吉非替尼和奥西替尼等联合槲皮素对非小细胞肺癌细胞增殖有协同抑制和促进凋亡作用[13,14]。这提示了槲皮素协同抗NSCLC的潜能。贞芪扶正胶囊的另一关键活性成分山奈酚，具有防癌、抗癌、抗炎等多种功效[15,16]。有研究证实，山奈酚能够通过调控miR21/PTEN/AKT信号通路抑制非小细胞肺癌A549细胞的增殖[17]。近年来，木犀草素在抗肿瘤方面的作用引起关注。研究表明，木犀草素可以通过整合素来调控非小细胞肺癌的上皮-间质转化（EMT）过程，发挥一定的抗癌作用[18]。黄芪甲苷具有抗肿瘤作用，有研究表明黄芪甲苷可通过抑制PI3K-Akt通路来影响B7-H3的表达，从而抑制NSCLC的发生发展，有一定抗NSCLC作用[19]。芒柄花黄素有抑制非小细胞肺癌细胞增殖和诱导凋亡作用，可能与其抑制非小细胞肺癌细胞的EMT过程和影响P53通路有关[20,21]。这些结果表明贞芪扶正胶囊的多种关键活性成分都具有潜在的抗NSCLC作用，可以为其治疗NSCLC提供契机。

依据PPI网络图可得贞芪扶正胶囊治疗NSCLC的核心靶点有TP53、HSP90AA1、MAPK3、MAPK1、JUN、RELA、AKT1等。其中，TP53能够修复细胞内DNA损伤，有抑制癌症发生作用，在肿瘤的发生发展中起到关键作用[22]。另外，在NSCLC患者中，TP53基因的突变率高达40%～70%，其单核苷酸多态性可能会影响铂类药物对NSCLC的治疗作用[23]。HSP90AA1基因所对应的蛋白质是热休克蛋白90α，在调控细胞的增殖、分化及代谢等重要生理过程发挥重要作用[24]。有研究表明，肺癌患者的血浆HSP90α蛋白较于健康人群呈高水平表达[25]。MAPK1（ERK2）和MAPK3（ERK1）是丝氨酸/苏氨酸激酶，在MAPK级联中起重要作用。MAPK级联通过调节转录、翻译、细胞骨架重排来介导多种生物学功能，例如细胞生长、粘附、存活和分化。研究表明，miR-105-5p靶向MAPK1抑制NSCLC细胞A549的生长、运动和上皮间质转化过程[26]。JUN的表达可能出现在肺癌发生的早期。在31%～51%的肺癌中可检测到JUN蛋白，检测出JUN的NSCLC肿瘤样本包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌[27]。RELA基因所对应的蛋白质是NF-кB亚单位P65蛋白。研究证实，NF-кB P65蛋白高表达与NSCLC的发生、细胞增殖及浸润转移有关[28]。此外，有研究证实了Pentraxin 3通过影响Akt/NF-κB信号传导从而影响非小细胞肺癌的进展和顺铂耐药率[29]。AKT1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K信号的重要下游效应器，在多种恶性肿瘤中被过度激活[30]。有研究表明，NSCLC患者癌组织中的AKT1蛋白表达显著上调[31]。以上结果显示，TP53、HSP90AA1、MAPK3、MAPK1、JUN、RELA和AKT1均可能是贞芪扶正胶囊治疗NSCLC的核心靶点。

GO富集分析结果表明贞芪扶正胶囊抗NSCLC机制较复杂，广泛涉及细胞迁移、信号传导和转录调节等多种生物过程。

KEGG富集分析结果表明贞芪扶正胶囊抗NSCLC主要涉及乙型肝炎、细胞衰老、信号转导、动脉粥样硬化等相关通路。有研究提到乙型肝炎病毒感染与晚期非小细胞肺癌患者的不良预后相关。其中，HBsAg阳性是晚期NSCLC患者总生存期的独立预后因素[32]。细胞衰老在一定情况下起到促进肿瘤发生发展的作用。研究表明，衰老特征降低的NSCLC患者的总生存期[33]。据报道，PI3K-AKT信号通路参与调控NSCLC增殖、迁移和上皮间质转化，进而调控肿瘤放疗和化疗耐药性及疾病进程[34]。众所周知，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路与促进肿瘤转移有关。多项研究证实，MAPK通路在NSCLC的发生发展中发挥重要作用[35,36]。富集靶点数≥30的通路中，与动脉粥样硬化通路有关的有2条，分别是脂质和动脉粥样硬化通路和流体剪应力与动脉粥样硬化通路。最近的证据表明癌症和心血管疾病之间存在共同的病理生理学联系。一项研究表明10年动脉粥样硬化风险评分与癌症发病风险之间存在关联。吸烟、肥胖和糖尿病等是两者的共同风险因素[37]。但目前对于动脉粥样硬化和NSCLC之间关系的研究很少，值得我们投入研究。人类巨细胞病毒感染与卵巢癌的预后有紧密关系[38]，且与宫颈癌和结肠癌的发生发展有密切关系[39,40]，但目前关于人类巨细胞感染与NSCLC之间关系的研究很少，值得进一步研究。

4 结论

综上所述，贞芪扶正胶囊通过其关键成分槲皮素、山奈酚、木犀草素、黄芪甲苷、芒柄花黄素等作用于TP53、HSP90AA1、MAPK3、MAPK1、JUN、RELA和AKT1等靶点来调控乙型肝炎、细胞衰老、PI3K-AKT信号通路、MAPK信号通路等从而发挥抗NSCLC的作用。基于本次网络药理学研究结果，为进一步实验提供依据和思路。

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Exploration on the Mechanism of Zhenqi Fuzheng Capsule in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Based on Network Pharmacology

Objective: To explore the potential mechanism of Zhenqi Fuzheng capsule in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) base on network pharmacology. Methods: TCMSP database and PubChem database were used to predict the action target of Zhenqi Fuzheng capsule; Genecards database and OMIM database were used to predict NSCLC disease targets; the "active ingredient target" network was constructed by using Cytoscape software to screen the key components of Zhenqi Fuzheng capsule in the treatment of NSCLC; use String database and Cytoscape software to build PPI network diagram of common targets and screen core targets; Metascape database was used for GO and KEGG enrichment analysis of common targets. Results: 26 active ingredients and 139 common targets were obtained, which were mainly enriched in 6299 GO entries and 256 KEGG pathways. Conclusion: Zhenqi Fuzheng capsule can treat NSCLC through multiple component, multiple target and multiple pathway, which provides theoretical support for its further mechanism research.

Zhenqi Fuzheng capsule; non-small cell lung cancer (NSCLC); network pharmacology; mechanism of action

R96

A

1008-1151(2022)09-0133-05

2022-04-08

陈婉琼（1991－），女，福建泉州人，泉州医学高等专科学校药学院助教，研究方向为天然产物药理活性。