新技术新理念为脑血管病诊疗带来新机遇

文图/《中国医药科学》 赵 海 潘 锋

近年来，新技术、新材料的发展极大地推动了医疗技术的进步，使得脑血管病临床干预手段更加精准化、创新化，诊疗流程更加标准化、系统化、高效化，从而有力地提升了脑血管病干预效果和医疗服务质量。在日前举行的中国卒中学会第八届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2022（CSA&TISC 2022）上，多位国内神经病学领域知名专家分享了最新脑血管病领域新技术、新理念、新成果，为指导临床一线脑血管病诊疗提供了更先进的技术和更全面的思维。

抗炎有望成为卒中治疗新策略

戚晓昆教授出席学术论坛

中华医学会神经病学分会常委、全军神经内科学专业委员会主任委员、解放军总医院第六医学中心戚晓昆教授说，中国卒中发病率居全球首位且正以每年8.7%的速度上升，每年新发卒中患者约达460万人，其中约82%患者是缺血性卒中。目前对于脑缺血损伤的主要病理生理机制研究除了在细胞能量耗竭和酸中毒、氧自由基损伤、神经细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性等方面外，还转向了炎性细胞因子，尤其是缺血组织的炎症细胞反应及作用机制等。实际上，炎症反应在卒中急性期早期就已存在并伴随损伤病程持续进行，其程度与卒中的严重程度及其预后相关。有研究发现，在脑损伤发生之后存在于中枢神经系统的小胶质细胞最先被激活，激活的小胶质细胞通过释放趋化因子等招募外周的中性粒细胞、淋巴细胞向受损脑区迁移，并释放促炎细胞因子、活性氧类（ROS）和基质金属蛋白酶，从而加重了脑实质损伤和血脑屏障（BBB）破坏。缺血性卒中急性期的神经炎症最终可能导致BBB破坏、神经元损伤、血管衰老等一系列脑损伤，理解卒中后炎症出现的机制并加以调控将是一种极具潜力的卒中治疗策略。

戚晓昆教授介绍，缺血性卒中后炎症反应的启动主要是通过三条途径，卒中具有复杂的病理生理机制，多项研究支持免疫炎症反应贯穿卒中后脑损伤的整个病理过程，为探索和建立卒中的免疫治疗提供了理论依据。炎症反应在卒中后会迅速启动并在数小时、数日、数周内发展，这为卒中后炎症过程提供靶向治疗与干预提供了相应的时机，越早干预越能减少损伤。

戚晓昆教授介绍，随着对卒中后神经炎症认识的深入，研究者们开展了大量的临床前研究和临床研究，但真正在临床上取得显著疗效的药物注册尚少。α4-整合素是炎症过程中的关键分子，那他珠单抗则是靶向α4-整合素的单克隆CD49抗体。在临床前研究中，采用那他珠单抗治疗可减少卒中后的梗死体积，抑制外周炎症细胞的浸润，但在探究那他珠单抗对急性缺血性卒中临床疗效的ACTIONⅠ与ACTIONⅡ的这两项临床试验中，那他珠单抗均未显示出显著的疗效。右莰醇能够显著降低脑缺血再灌注后TNF-α、诱导型一氧化氮合酶、IL-1β、环氧化酶-2的表达，显示出显著的抗炎作用。另有研究表明自由基也会加剧神经炎症反应，而依达拉奉具有清除氧自由基的作用，可清除卒中后缺血缺氧后释放出的大量氧自由基，避免神经功能的进一步损伤。两种活性成分以4∶1的比例配伍组成的依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的Ⅲ期临床研究结果以开篇论著形式发表在Stroke杂志上，结果显示了依达拉奉和右莰醇的协同作用，该研究的阳性结果为全球神经保护药物研发带来了希望。

戚晓昆教授表示，对缺血性卒中后免疫炎症反应的控制有望成为卒中治疗新靶点，卒中后的神经炎症反应在原发性脑损伤后即刻启动，也是造成继发性脑损伤的重要因素之一。通过开发靶向炎症机制的药物治疗缺血性卒中已在临床前试验中取得了令人鼓舞的进展，然而大多数仍局限在细胞水平和动物研究。近年来，旨在治疗卒中的多种神经保护剂的基础研究展现出了积极结果，当前针对多炎症靶点的神经保护剂的探索曙光初现，为探索卒中治疗新方法提供了新的机遇。

早期抗凝治疗可能有效

中国医师协会神经内科医师分会委员（常委）、中国卒中学会常务理事、浙江大学医学院附属第一医院罗本燕教授介绍说，13%～26%的急性缺血性卒中与非瓣膜性房颤（最常见的心律失常类型）有关，且这一比例随患者年龄的增加而上升。既往观察性研究数据包括了来自随机对照试验中的对照组的数据，研究发现在没有抗凝治疗的情况下，房颤相关缺血性卒中后14 d内早期再发的风险为0.5%～1.3%/天。通过对缺血性卒中48 h内使用肝素的随机对照试验中的房颤患者亚组荟萃分析显示，未发现复发性缺血性卒中的风险显著降低，而颅内出血的风险却显著增加。尽管该类患者早期卒中复发的风险较高，但早期抗凝会增加颅内出血的风险包括梗死后出血转化，因而对此类患者何时启动抗凝治疗一直以来是一个长期、常见且未解决的挑战性问题。

罗本燕教授介绍说，在许多国家VKA仍然推荐作为一线治疗方法。自2010年起，阿哌沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班四种新型口服抗凝药物被批准用于非瓣膜房颤患者。现有指南或专家共识对于房颤相关缺血性卒中后何时以及如何使用口服抗凝治疗的推荐意见并不完全一致。2013年欧洲心脏病协会欧洲心律协会（EHRAESC）根据“大面积梗死（引起严重卒中症状）比小片梗死更容易发生出血转换”，推荐了“1-3-6-12原则”。尽管时间点和卒中严重程度的定义仅基于专家意见，但该原则已经被不同的协会和不同国家修订后采用。1-3-6-12原则是：短暂性脑缺血发作（TIA）后，当天就可以抗凝；轻度卒中（NIHSS＜8分），3 d后抗凝；中 度 卒 中（NIHSS8～ 15分），约6 d左右后抗凝；严重卒中（NIHSS≥16分），12 d以后抗凝。

罗本燕教授介绍了有关既往研究及目前研究情况。VISTA研究显示，房颤患者卒中发病后2～3 d开始抗凝治疗（VKA）与超过3 d开始使用相比，90 d内缺血性卒中复发率更低，为2.3%对5.8%，抗凝组90 d功能良好（mRS≤2）的比例更高。RAF研究前瞻性纳入了1029例房颤卒中患者，12.1% 使用NOACs，观察不同抗栓治疗对主要终点事件（复发性卒中/TIA及全身栓塞性事件，90 d内症状性ICH）的影响，经Cox回归分析发现急性卒中后4～14 d内启动抗凝治疗，缺血性及出血性事件发生风险明显低于4 d内及14 d后。RAFNOAC研究表明，2 d内启动新型口服抗凝药的患者卒中复发或出血率为12.4%，3～14 d启动为2.1%，14 d后启动为9.1%。因此，急性卒中后3～14 d内启动NOACs治疗，缺血性和出血性事件发生风险较低。来自日本的SAMURAI-NVAF研究提示，早期抗凝安全且有效，尤其对于轻型卒中患者。

首都医科大学宣武医院张艳教授介绍，近些年来，生命支持手段的发展，使得该类患者的病死率降低，但存活患者的神经功能预后并不理想。以往所有药物神经保护的临床试验均不理想，低温治疗成为公认的可能有效的神经保护方法。低温治疗的神经保护机制包括避免血-脑屏障破坏、降低细胞能量消耗、减少自由基形成、减轻兴奋性神经介质毒性、减轻炎症反应以及降低颅内压作用，从而发挥神经保护作用。低温治疗技术可明显提高严重中枢神经系统损伤患者的生存率，减轻后遗症的发生率及严重程度。低温治疗方式包括输注冰盐水、体表降温、鼻腔内降温、头盔/冰帽降温、血管内低温，低温治疗适应人群或疾病包括心肺复苏后缺血缺氧性脑病，大面积脑梗死，癫痫持续状态，其他伴严重脑水肿的神经系统疾病。低温治疗过程中需要严密监测并发症：心律失常、低血压、心输出量降低，血小板降低，凝血功能障碍，出血，肺部感染，感染性休克，下肢深静脉血栓等。并需要注意复温反跳性高颅压。

支架治疗与单纯药物治疗效果相当

颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是全球范围内导致卒中发生的主要原因之一，国际著名学术期刊JAMA于8月9日发表了来自中国的脑缺血介入随机临床对照研究——CASSISS研究。介入支架置入术等血管内治疗一直被视为颅内动脉粥样硬化狭窄有潜力的治疗手段，SAMMPRIS和VISSIT研究是目前全球仅有的两项对比支架与单纯药物治疗的多中心随机对照研究，结果显示，支架治疗具有较高并发症，比单纯药物治疗更差，对此学术界历来争议颇多，而近年来的研究显示颅内动脉支架还是安全的。为重新评估血管内治疗对脑动脉狭窄的安全性和有效性，为国际上脑动脉狭窄治疗提供中国证据，在“十二五”国家科技支撑计划支持下，CASSISS研究（中国血管成形及支架置入术治疗症状性重度颅内动脉狭窄：一项多中心、随机对照临床试验）应运而生。

CASSISS研究是由首都医科大学宣武医院介入放射科主任、神经外科副主任、国家神经疾病医学中心焦力群教授团队牵头，国内8家医学中心共同完成的一项多中心、随机对照临床试验。该研究共同第一作者为首都医科大学宣武医院神经外科、介入放射科副主任医师高鹏，神经外科主治医师王韬，北京医院神经外科主任医师王大明和加州大学洛杉矶分校David S.Liebeskind教授，通讯作者焦力群教授。

CASSISS研究是目前全球第三个、中国和亚洲第一个多中心RCT研 究。2014年3月 至2016年11月，从8家医学中心共纳入380例缺血事件发作超过3周，表现为TIA或非致残、非穿支区缺血性卒中，狭窄程度为重度（70%～99%）的颅内动脉粥样硬化性狭窄患者。按照1∶1的比例，随机分为支架联合药物治疗和单纯药物治疗两组，主要终点为30 d内卒中或死亡及30 d至1年的责任血管区域卒中，次要终点包括2年或3年的责任血管区域卒中或死亡等。随访期为3年，2019年11月10日结束最后一名患者的随访。最终358例患者符合入组条件并完成试验，其中支架组为176例，药物组为181例。主要终点显示，支架联合药物治疗与单纯药物治疗相比，无显著统计学差异，5个次要终点也均未显示出显著的统计学差异。

研究者认为，对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄导致的TIA或缺血性脑卒中患者，在药物治疗的基础上联合支架治疗与单纯的药物治疗相比，30 d内卒中或死亡的风险以及30 d至1年内责任血管区域卒中的风险无显著差异。结果显示，在优化患者人群和术者经验等条件下对于重度脑动脉狭窄的患者，支架联合药物治疗在预防卒中或死亡方面，与单纯药物治疗相当。CASSISS研究以高质量的研究数据和高级别的证据级别为全球脑血管狭窄患者的治疗提供了中国方案，打破了国际上对脑动脉狭窄血管内治疗的固有结论，推动了我国脑血管疾病防治工作的进步。

首都医科大学附属北京天坛医院院长、中国卒中学会常务副会长王拥军教授指出，过去一年来中国脑血管病的临床研究在国际上频频发出声音，一代代年轻学者正在成长起来。20年前，中国脑血管病领域很多方面与发达国家相比还有很大差距，而今日中国脑血管病领域在诸多方面已与发达国家并驾齐驱，不断让世界神经科医师见证了“中国力量”。

脑静脉病变研究新进展

首都医科大学宣武医院吉训明教授介绍了脑静脉病变研究新进展。脑功能的稳态依赖于脑动脉和脑静脉功能的协调，脑静脉循环由浅静脉系统和深部静脉系统组成，容纳脑组织近70%的血容量，在维持正常脑灌注方面发挥着至关重要的作用。脑静脉系统病变可导致包括颅内高压、血脑屏障破坏、脑脊液循环异常、类淋巴系统功能受损和血流动力学紊乱等广泛的神经病理损害，常见的脑静脉病变包括脑静脉系统血栓形成（CVT）、脑静脉窦狭窄、颈内静脉狭窄（IJVS）以及脑动-静脉畸形（AVM）、硬脑膜动静脉瘘（DVAF）等。

CVT是由多种原因引起的颅内静脉系统的血栓形成，以脑静脉回流受阻、颅内高压为特征的特殊类型脑血管病。由于CVT临床症状缺乏特异性，其误诊率可达73%，40%的患者存在诊断延迟。目前认为，MRI结合MRV是诊断和随访CVT的最佳及首选方法。磁共振黑血成像技术（MRBTI）逐渐被证实是一种对CVT进行早期诊断和定量分析的可靠方法，可为急性期血栓的血管内治疗临床决策提供参考，使CVT误诊率和漏诊率降至20%以下。急性期抗凝是CVT的一线治疗方案，但30%的患者仍存在治疗后的恶性进展，血清D-二聚体联合纤维蛋白原可预警这一恶性转化，外周血IL-6、NSE、MMP-9和脑脊液炎症因子的变化可能在评估CVT严重程度、再通情况及功能预后时发挥作用。血管内治疗是抗凝失败重症患者的有效补救治疗手段，天坛医院针对静脉窦自身特点及脑静脉血栓特殊病理性质研发的血栓碎取装置，在临床试验过程中显示出了巨大的优势，有望在血管内治疗方面实现突破。总体来说，CVT的预后较动脉源性卒中好，约80%的CVT患者康复后没有身体残疾，但14%患者存在需要卧床休息的持续严重头痛，超过50%的CVT幸存者有轻微的神经心理困难或抑郁等慢性症状，20%～40%的患者无法回归到原来的工作生活。

吉训明教授介绍，脑静脉窦狭窄是因颅脑损伤、颅内肿瘤、蛛网膜颗粒、血栓甚至颅内高压等因素造成的脑静脉窦狭窄，以脑静脉窦回流受阻为特征的脑血管病，其临床表现与颅内压升高相关，90%患者存在顽固性头痛。研究发现，高达93%的特发性颅内高压（IIH）患者存在脑静脉窦狭窄所致的脑静脉回流障碍，并认为脑静脉窦狭窄造成的静脉压力增高是IIH的重要病理环节，约25%的IIH患者发生永久性视力损害。截至目前，IIH的最佳内科治疗方案仍无定论，在静脉窦内植入支架是难治性IIH的一种有效治疗手段，压力测定对静脉窦支架置入的术前评估至关重要。结合现有研究结果，一般认为脑静脉压力梯度（VPG）≥4～8 mmHg是合理的手术指征，但仍需要综合考虑患者侧支代偿以及视力损害、颅内压等临床因素。

颈内静脉是人脑组织最主要的静脉回流通道。多种原因可导致颈内静脉结构和功能的异常，除了自身管腔内的结构异常外，周围组织的外在压迫也是引起其回流障碍的常见原因，因此可将IJVS病因分为压迫性因素和非压迫性因素两类。2020年的几项研究表明，在外压性因素中，茎突、横突造成的骨性压迫最为常见，约占78.95%；动脉压迫约占24.21%；胸锁乳突肌压迫、淋巴结肿大相对少见。而非压迫性因素中颈静脉球高位、乙肝病毒（HBV）感染相对常见。颈内静脉支架植入术是一种可选择的治疗方法，在一定程度上可有效缓解IJVS引起的颅内高压相关症状，减压性骨切除术亦可作为由骨质压迫引起的IJVS的一种潜在的治疗策略。

AVM是先天性局灶性脑血管发育异常，动脉与静脉直接相通而无毛细血管相连所引起的脑血流动力学改变和“盗血”现象，从而出现相应的临床表现。对于不明原因的头痛、癫痫发作、脑出血，尤其是有自发性蛛网膜下隙出血史和脑出血史的青年患者，临床医师应考虑AVM的可能并行相关影像学检查以明确诊断，对于破裂出血的AVM可采取手术治疗。DVAF是一种获得性颅内血管畸形，常发生于硬脑膜动脉与静脉、静脉窦和皮层静脉间的异常吻合，最常出现的部位为横窦、乙状窦和海绵窦。关于DAVF的形成机制目前研究较少，目前血管内栓塞治疗仍在DAVF治疗中起到主导作用。

吉训明教授总结道，以低流速、低压力、大容量为特点的脑静脉循环对维持大脑内环境稳态起重要作用，随着影像学及神经介入学等多学科的发展，其在中枢神经系统疾病发生发展过程中的病理作用逐渐得到重视，临床医生对于脑静脉病变及不明原因颅内压升高的认识进一步加深，为神经科诸多疑难疾病的诊疗提供了新视角和新方向。

CHANCE-3研究启动

CHANCE-3研究启动

首都医科大学附属北京天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心（简称“国家中心”），在会议期间召开CHANCE-3（秋水仙碱治疗轻中度缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作高危人群的疗效研究）研究启动会。国家中心课题负责人王拥军教授回顾了CHANCE系列研究的历程，介绍了CHANCE-3的研究背景。CHANCE亚组分析发现hs-CRP≥2 mg/L的患者卒中复发风险增加，为此研究者们将聚焦于如何进一步降低卒中患者炎症残余风险，CHANCE-3项目应运而生。王拥军教授表示期待与国际同道和中国神经科同事共同踏上新征程，去探索抗炎治疗给缺血性脑血管病患者带来更健康的生活机会，用科学的力量去征服脑血管病残余复发风险，去见证和共同铸就脑血管病研究史上的又一个里程碑。

王拥军教授介绍，CHANCE-3研究是一项多中心、随机双盲、平行对照临床研究，旨在在发病 24 h内 hs-CRP≥2 mg/L 的轻中度缺血性脑卒中或TIA高危人群患者中，评价秋水仙碱较安慰剂是否能够降低 90 d内卒中复发风险，以及尽早使用秋水仙碱进行抗炎治疗的有效性和安全性，为卒中二级预防提供进一步诊疗依据。来自国家中心的专家分别介绍了CHANCE-3 研究入选/排除标准，全面系统地介绍了研究目的、研究具体的药物使用、疗效评定、临床终点事件和不良事件判断与记录和研究项目的标准操作流程等。

王拥军教授表示，回顾CHANCE系列研究启动、完成的研究历程，其背后是多位临床一线脑血管病专家及学者们锲而不舍的努力与坚持。2013年，CHANCE研究结果在NEJM杂志发表，以最高级别推荐改写了世界各国指南，由此脑血管病由单抗进入双抗时代。2021年10月，CHANCE-2作为全球首个药物基因组驱动的脑血管病Ⅲ期临床试验，其研究结果在NEJM杂志发表，开启了脑血管病精准双抗时代。CHANCE 系列研究历经国际同行的反复验证，最终证实为全球不同种族、不同年龄的缺血性脑血管病患者带来了新的希望。今年“CHANCE-3”研究正式启航，期望为卒中二级预防开拓新的思路和方法，期待未来CHANCE-3研究为全球卒中研究进展发出更多的中国声音，提供更多的源于中国的有力证据。（封面图为浙江大学医学院附属第一医院罗本燕教授）