壳聚糖止血材料的专利技术发展

李爽娜，陈琳

·调查与研究·

壳聚糖止血材料的专利技术发展

李爽娜*，陈琳*

215000 苏州，国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心

人类早期主要采用物理止血的方式。止血纱布的出现大大提高了止血速率。但由于其生物相容性差，止血时间长，应用受到限制。21 世纪以后，多糖类止血材料渐渐崭露头角，其主要包括壳聚糖止血材料、氧化再生纤维素、淀粉、海藻酸纤维，这些材料具有良好的止血功效，而且具有可降解性，安全高效。

壳聚糖是自然界中唯一一种带有正电荷的碱性多糖，是甲壳素在碱性条件下脱乙酰的产物。壳聚糖分子结构中含有大量的羟基和氨基，含有氨基是其与其他多糖的显著区别，赋予其更好的生物活性。壳聚糖是一种具有抗菌和吸附能力、止血效果优异，可以促进伤口愈合、制造成本低廉、可降解性和透气性良好的生物材料。

为了厘清壳聚糖止血材料的专利分布情况，本文以 HimmPat、IncoPat 数据库中收录的关于壳聚糖止血材料的专利数据为基础，对国内外专利申请情况进行宏观分析，检索时间截至2022 年 5 月。

采用的中文检索关键词主要为：壳聚糖、止血材料、敷料、纤维、凝胶、抗菌、壳聚糖 s 止血、壳聚糖 p 止血；英文检索关键词主要为：chitosan、antibactierial、blood、absorb+。分类号主要涉及 A61L、A61F、A61K、C08J、C08L5、C08B37。

1 壳聚糖止血材料 IPC 分类号统计分析

从图 1 中可以看出，A61L15（绷带、敷料或者吸收垫的化学方面）属于壳聚糖止血材料的主要分类号，A61L24（外科黏合剂或接合剂）、A61K31（含有机有效成分的医药配制品）、A61L26（液体绷带的化学方面或材料应用）的占比次之，由此可以看出，壳聚糖止血材料的主要存在形式为敷料，是壳聚糖止血材料的重点技术方向。

2 壳聚糖专利申请趋势分析

根据全球专利申请量走势分析，壳聚糖类止血材料的发展有三个特征阶段：从1811 – 1910 年，属于萌芽期，全世界仅有 20 篇关于甲壳素和壳聚糖的论文报道，壳聚糖领域专利申请人较少，技术长期缓慢发展；1926 – 1949 年，属于平稳发展期，甲壳素和壳聚糖的研究如雨后春笋一样层出不穷，提取方法、理化性质研究取得了显著进步；1983 年，Malette 和Quigley 发表了关于壳聚糖止血功能的研究，并于同年申请了专利[1]，其后壳聚糖的止血性能越来越受到人们的关注；1983 – 2000 年，壳聚糖止血材料申请量停滞不前；2000 年以后，进入快速发展期，侧重点为壳聚糖的改性和制备工艺的研究。在此期间，中国的科研工作者也开始致力于对壳聚糖类止血材料的研制，主要集中在抗菌性、止血速度和相容性等方面。

从全球申请量分析可以看出，壳聚糖止血材料申请量主要集中在中国、美国、世界知识产权组织和欧洲专利局（EPO）。中国和美国均属于壳聚糖止血材料的研发热点国家，专利申请量较高。中国对于壳聚糖止血材料的申请主要集中在 A61L，而 A61L 和 A61K 是美国壳聚糖止血材料相关专利的主要集中领域，EPO 的研发热点也集中在A61L（图 2）。

图 1 壳聚糖止血材料 IPC 分类号统计分析

图 2 壳聚糖止血材料的研发方向

图 3 壳聚糖止血材料全球申请量分析

从 2000 年以后的全球壳聚糖止血材料的申请量（图 3）可以看出，2009 – 2018 年，壳聚糖止血材料研发热度整体上有所增加，但 2010 年、2013 年申请量有所下降，2017 年申请量达到新高，为 457 件；2019 年以后，申请数量略有下降；2022 年由于数据统计的不全，很多申请的专利尚未公开，故该年数据不具有参考价值。

从各局专利授权量分析（图 4）可以看出创新主体对该领域的研发活跃程度。中国申请的壳聚糖止血材料授权量较高，位居第一，其次是美国，加拿大的授权量居第三位。中国虽然是该领域内授权量最高的申请人，但是由于中国专利制度起步较晚，目前还没形成龙头企业，有针对性的专利布局尚未形成，也未形成强有力的专利联盟。从目前的分析来看，该领域也不属于专利密集型产业。这可能是由于申请人专利布局、专利运营、专利保护的意识不强，市场上缺乏高质量的知识产权服务人才导致，优质的技术难以转化为高质量稳定的专利，授权后的专利也存在难以投入市场的问题。

图 4 可以为该领域的申请人海外专利布局时提供一定的情报信息参考。当创新主体开拓海外时，需要有针对性地调查海外该领域的发展状况，做好专业情报分析，筛选专利风险点，进行专利风险等级判定，未雨绸缪，降低风险隐患，防范于未然。

图 4 各局专利授权量分析

3 重点申请人分析

从图 5 重点申请人的申请量看，国外公司申请量较高，其中英国 Medtrade Products LTD 的申请量位居第一位，占全球壳聚糖止血材料申请量的 26.38%，其申请的内容主要是止血材料、敷料及其组合物、壳聚糖的制备方法、可降解的止血组合物。该公司的专利申请日主要是 2000 年以后，这与壳聚糖全球的发展趋势几乎相同。该公司已经形成核心专利，而且很多专利产品都已经产业化和商品化，专利布局也较为完善。

国内申请人中，广东润虹医药科技股份有限公司、广东迈普再生医学科技股份有限公司、北京化工大学、浙江大学申请量均靠前。高校具有较强的研发能力，但是将其产业化和商品化的能力较弱，很多专利是与公司共同申请的，属于产学研相结合，但仔细分析还存在许多缺点。首先，从申请时间来看，其专利申请数量虽多，但是主要集中在 2010 年以后，并不像国外企业那样具有明显的先后顺序，层次感较弱，具有一定的盲目性和分散性。其次，从技术方案来看，其产品的主要组分差别较大，并未形成自己的核心专利，专利布局意识较弱，也未形成强大的保护网。目前中国在壳聚糖止血材料领域还缺少重点研发型企业，相对于研究较早的国外公司，中国企业起步较晚。近几年申请的壳聚糖类止血材料专利主要偏向改性，但申请数量也不是很多。在未来的止血材料研发中，笔者认为，企业、高校、研究院所应该以专利情报为依托，进行产业竞争分析，以市场为导向，将技术、专利、法律三者相结合，充分调研分析，梳理技术脉络，提高申请的通过率和知识产权转化率，降低研发成本。通过科学、精准、合理的专利布局，能够帮助创新主体突破研发瓶颈并发现技术空白点和专利风险点。该领域的创新主体之间建议形成专利联盟，允许联盟内部的申请人之间进行交叉许可，互惠互利，共同抵御外来风险。

4 壳聚糖止血材料专利技术分析

壳聚糖溶于稀醋酸或盐酸，不溶于水，不溶于碱，因此溶解性差的天然缺陷限制了其应用。壳聚糖止血材料专利申请的改性方向主要是对氨基和羟基进行活化，河南中医学院[2]制备出具有缓释功能的壳聚糖水凝胶。通过浏览壳聚糖止血材料专利，笔者发现壳聚糖止血材料形式多种多样，多以粉末、粒状、膜状、水凝胶、海绵、止血纤维、纱布、多孔微球、止血喷雾、止血棉球、缝合线形式存在，产品更新换代较快。下面主要对我国壳聚糖止血海绵、壳聚糖止血纱布、壳聚糖止血凝胶、壳聚糖止血纤维的专利技术进行分析，确定我国在该领域所处的研发阶段，技术水平以及未来的发展方向，为后续该领域的研发提供专利技术指引。

4.1 壳聚糖止血海绵

国内申请人在壳聚糖止血材料领域虽然起步较晚，但是随着国家经济发展和对知识产权的日益重视，该领域的国内申请人正在加紧追赶，相信不久的将来，我国制备的止血材料可以实现“走向国际”的目标。上海硅健生物材料有限公司于2011年提出专利申请[3]，利用壳聚糖为粘结剂及基体材料制备复合海绵结构材料，其制备的壳聚糖海绵相比于明胶海绵，止血时间更迅速，更易贴服在皮肤上。上海美宝生命科技有限公司也在壳聚糖上引入羧甲基基团，改性后的羧甲基壳聚糖海绵[4]生物相容性好、吸水膨胀迅速、渗透快、有极高的吸水比、有更好的气体交换、防止微生物的入侵，从而达到很好的止血效果。壳聚糖经过羧甲基化后溶解性得到提高，大大拓展了壳聚糖的应用领域和实际应用价值。

壳聚糖海绵在腔道中除生物材料本身的止血作用外，还可起到机械压迫止血的效果。CN101024094A[5]公开可生物降解的壳聚糖多孔止血材料及其制备方法，采用制孔剂将壳聚糖分散在醋酸溶液中，交联剂形成凝胶后获得多孔海绵，该材料具有大的比表面积，可以进一步加强材料的止血效果。CN102939113A[6]公开了一种止血海绵，以环氧烷聚合物为亲水性交联剂，该海绵对组织有较强的黏附性，具有杀菌止血，促进伤口愈合的效果。

图 5 全球重点申请人分析

随着专利制度的不断完善和普及，壳聚糖止血材料专利的申请量在不断增加，但基础专利和核心专利不多，相信随着止血材料商业价值的攀升以及专利保护意识的完善，越来越多的申请人不再满足于零星的申请专利，而是进行专利布局，充分发挥专利的作用，避免专利空白点的出现。

4.2 壳聚糖止血纱布

壳聚糖纱布也是壳聚糖止血材料的一个重要技术分支，国内申请实用新型专利偏多，具体是将壳聚糖溶解后纺丝，再经纺织制成纱布。壳聚糖止血纱布专利技术的主要改进方向是抗菌性、降解时间的控制以及防粘性的改善。CN209301808U[7]公开了将壳聚糖纱线与沸石复合纱线制备出复合止血纱布，可以将沸石充分暴露在外面，同时发挥沸石和壳聚糖的止血效果。CN106435832A[8]、CN104096262A[9]公开了将壳聚糖为粘结剂及基体材料与无机材料直接共混纺丝，形成无纺布结构材料。壳聚糖止血纱布的人体吸收性能在很长一段时间内都将是该领域的研发热点。

4.3 壳聚糖止血凝胶

水凝胶止血材料具有吸收创面渗出液、减少疤痕、促进伤口愈合等优点，但并不具备抗菌性，而壳聚糖水凝胶本身具有一定的抗菌性，还可以与其他高分子或者活性物质进行复合，进一步提高其止血、抗菌性能，壳聚糖抗菌性的改善一直是研发热点。CN101224310A[10]公开了将壳聚糖与天然高分子以及抗菌药物进行共混，制备得到一种医用辅料，干燥时为海绵状态，吸湿后为凝胶状态。CN105268015A[11]是由壳聚糖和 γ-聚谷氨酸形成的水凝胶，并负载了纳米银。CN104189941A[12]公开了由壳聚糖、交联剂、凝血酶复合得到的水凝胶，该产品不粘连，吸收强，止血效果好，减少术后并发症，但由于加入了交联剂，容易引起人体不适。从众多专利来看，壳聚糖水凝胶力学强度低的缺点限制了其实际应用，因此在未来如何提高壳聚糖水凝胶的力学强度将成为研发热点，也会成为专利布局的热点。

4.4 壳聚糖止血纤维

静电纺丝为制备壳聚糖纤维的流行方法，高压静电纺丝技术能够制备包括纳米丝、线、管、带等多种纳米纤维材料。壳聚糖纤维可用来制备可吸收手术线、医用无纺布或其他抗菌产品。具体而言，CN101250759A[13]公开了医用壳聚糖纤维及其制备方法，通过活化程序，使制备的纤维具有高抗菌性，其抑菌率达 85%以上，凝固浴中不使用乙醇，不含有硼元素，安全性较好，成本低。CN112972749A[14]公开壳聚糖纤维的高效止血材料及其制备方法。在壳聚糖纤维基材上同时接枝羧基和邻苯二酚结构，壳聚糖纤维基材的高比表面积以及接枝基团的共同作用，使得该止血材料能够快速吸收血液中的水分而溶胀，从而显著提高止血速率，尤其适用于大量出血的状况。

壳聚糖止血纤维将是未来该领域的一个重点发展方向，但希望提醒国内研发人员要随时关注国际技术的研发情况，提高专利申请质量，增加核心专利的数量，做好重点区域的专利布局和应对方案，也可以通过 PCT 和巴黎公约的途径申请国际专利，进行多维度保护。

5 小结

通过对壳聚糖止血材料领域的专利技术热点分析可以看出，壳聚糖止血材料由于易溶于酸，导致其力学性能下降的特点依然限制其应用。目前对壳聚糖止血材料研发热度不断增强，但并未形成强大的专利保护网。我国需要加强相关全球专利布局，避免专利侵权纠纷。研发热点和专利保护重点是壳聚糖类止血材料的改性。相信在不远的将来，会涌现更多的壳聚糖改性止血材料，止血速度更快，相容性更为优良，降解时间可控，成本低廉，满足手术精度的要求。

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[14] Wuhan Textile University.High-efficiency hemostatic material based on chitosan fiber and preparation method thereof: CN, 202110 243021.6. 2021-06-18. (in Chinese)

武汉纺织大学. 基于壳聚糖纤维的高效止血材料及其制备方法: 中国, 202110243021.6. 2021-06-18.

10.3969/j.issn.1673-713X.2022.05.012

李爽娜，Email：lsn202209@126.com

2022-06-07

*同为第一作者