甲状腺乳头状癌碘治疗前短期严重甲减对血脂的影响

吴飞鹏 高勇强 吴琪燕 洪丽菊 程绘珺 李娇霞 周友俊 郑贤东

1 昆明医科大学附属延安医院核医学科(昆明 650051)

2 昆明理工大学附属普洱医院核医学科(普洱 665000)

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，全球发病率逐年增高[1]。甲状腺癌90%为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)，DTC主要包括乳头状癌、滤泡状癌，不同病理类型的转移方式不同：乳头状癌主要侵袭局部淋巴结，滤泡状癌主要经血运途径转移至肺、骨等远处组织[2- 3]。但绝大多数的DTC进展缓慢，经过治疗后患者的预后良好，5年生存率高达99%[4]。目前DTC的治疗方式主要包括：手术治疗，术后放射性131Ⅰ治疗和甲状腺激素抑制促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)治疗、局部放化疗及分子靶向治疗等。其中放射性131Ⅰ治疗已成为DTC术后治疗的最主要的手段之一，其作用在于：①对手术难以切除的残余甲状腺进行清除，同时利于后续的随访监测，即清甲治疗；②将肉眼不易分辨的可能存在的微小病灶进行清扫，有利于降低肿瘤的复发风险，即辅助治疗；③针对不宜手术治疗的转移病灶进行去除，有利于改善疾病的预后，即清灶治疗[5]。而在131Ⅰ治疗前，为了保证DTC的病灶具有充足的摄碘能力，需让病人停止使用左旋甲状腺激素、低碘饮食，使病人体内的TSH≥30 mIU/L，即达到医源性甲减的状态。在此状态下，部分病人在治疗前的常规检查时，发现了血脂异常，甲状腺乳头状癌是临床工作中最常见的DTC病理类型，因此本文以甲状腺乳头状癌为侧重点探讨病人131I治疗前的甲减状态对血脂的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究入组2017年12月—2020年12月于昆明医科大学附属延安医院核医学科就诊的甲状腺乳头状癌患者61例，其中男18例，女43例，年龄范围20～68岁，平均(44.9±11.1)岁，病程范围22～81天，40例为甲状腺全切手术术后，21例为甲状腺次全切除手术术后，37例病理证实伴有颈部淋巴结转移，24例无颈部淋巴结转移。本研究经本院的伦理委员会批准，所有患者在抽血之前均知情同意。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：术后被病理确诊为甲状腺乳头状癌、基本信息、病史信息等临床资料健全的患者；排除标准：妊娠期的妇女、哺乳期的妇女、有血脂异常病史、目前正在服用影响血脂代谢药物的患者。

1.3 方法

采集所有入组患者手术治疗前与碘治疗前的血脂与甲状腺功能的数据。所有入组患者均空腹采集静脉血。血脂检查项目包括：甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，APO-A1)、载脂蛋白B(apolipoprotein B，APO-B)、脂蛋白(lipoproteins，LP)、动脉硬化指数(arteriosclerosis index，AI)；甲状腺功能检查项目包括：三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲状腺素(thyroxine，T4)、游离三碘甲状原氨酸(free triiodothyronines，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。T3、T4、FT3、FT4、TSH由全自动化学发光测定仪测得；血脂检查指标由全自动生化分析仪测得。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 碘治疗前组与手术前组血脂的比较

对甲状腺乳头状癌患者的碘治疗前血脂水平与手术前的基线水平比较，结果显示，碘治疗前组的TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1、APO-B、LPa、AI水平均高于手术前水平，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 手术前与碘治疗前患者血脂的比较 或M(QR)，n=61]

2.2 碘治疗前相关因素分组下血脂的比较

为了探讨在短期严重甲减的状态下TSH水平的高低对血脂水平的影响，本研究探索性地将碘治疗前组患者分为TSH≤60 mIU/L组和TSH>60 mIU/L组，使用Mann-Whitney U检验，结果发现，TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平在TSH>60 mIU/L组中明显高于TSH≤60 mIU/L组，差异有统计学意义(P<0.05)，而2组间的TG、HDL-C、AI水平未见统计学差异(P>0.05)。

在碘治疗前患者中，女性患者的TG、AI水平明显低于男性患者，男性患者的HDL-C、APO-A1水平低于女性患者，差异有统计学意义(P<0.05)。年龄>45岁的患者TC水平高于年龄≤45岁的患者，差异有统计学意义(P<0.05)。根据患者手术情况，将碘治疗前患者分为甲状腺全切组和甲状腺次全切除组，采用不同手术方式的患者中的血脂水平未见统计学差异(P>0.05)；根据患者的术后病理结果，将碘治疗前患者分为伴有颈部淋巴结转移组和不伴有颈部淋巴结转移组，2组间血脂水平亦未见统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 碘治疗前相关因素分组下血脂的比较 [M(QR)]

2.3 FT3、FT4、T3、T4水平与血脂水平的相关性

本研究结果显示，CHOL水平与FT3、FT4、T4水平呈负相关，HDL-C、LDL-C及APO-B水平与T4水平呈负相关，APO-A1水平与FT4、T3、T4水平呈负相关，LPa水平与T3、T4水平呈负相关，见表3。

表3 FT3、FT4、T3、T4水平与血脂指标的相关性(r)

3 讨 论

随着甲状腺癌发病率和检出率的增高，分化型甲状腺癌的辅助性放射性碘治疗也有了更广泛的应用，与治疗相关的副作用也日益引起关注。其中在碘治疗前的短期严重甲减状态下的血脂水平异常在日常工作中并不少见，甲状腺功能减退与血脂异常能够极大地提高冠心病的患病风险[6]。因此，探究在短期严重的甲减状态下不同的因素对血脂的影响，有利于针对不同的病人情况，评估放射性碘治疗前准备方案对病人血脂的副作用，可以使病人从中有更多的获益。

我们的研究发现甲状腺乳头状癌碘治疗前的各项血脂指标水平均明显高于术前基线水平，TC、TG、HDL-C、LDL-C水平升高的结果与既往的研究大体一致[7]，我们进一步发现了APO-A1、APO-B、LPa、AI水平也有所升高。目前，甲状腺功能减退对血清脂质作用的机制主要有：甲状腺激素(thyroid hormone，TH)可以通过增加肝脏表面的LDL-C受体的表达，提高LDL-C经肝脏LDL-C受体途径被降解；TH还能调高胆固醇合成的关键酶3-羟基- 3甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性和浓度，促使胆固醇合成增加；TH还可以通过提高胆固醇代谢的关键酶7α-羟化酶的转录，使胆固醇在肝脏内向胆汁酸转化的代谢增加[8- 9]。正常TH水平对胆固醇的作用是合成作用大于分解作用，而在甲状腺功能减退时，TH分泌不足对胆固醇的合成作用的影响大于分解作用，从而使胆固醇水平升高。虽然既往认知中脂蛋白的浓度主要与个体的遗传因素有关，且并不会受到饮食和环境的影响，但本研究发现脂蛋白在短期甲减状态下较基线水平有所升高，这可能是由于脂蛋白可以通过肝脏LDL受体途径被降解[10]，而甲状腺功能减低的状态可以使LDL受体表达减少，故脂蛋白水平升高可能与甲状腺功能减退导致的降解减少有关，但确切机制有待进一步的研究。

本研究表明甲状腺乳头状癌患者碘治疗前(严重甲状腺功能减退)的HDL-C水平明显高于手术前(甲状腺功能正常)的基线水平。APO-A1与APO-B分别为HDL-C与LDL-C的主要蛋白，但APO-B比LDL-C在心血管疾病风险的预测中更具价值[11]，在本研究中APO-A1与APO-B的变化趋势与HDL-C、LDL-C水平同样表现为短期严重甲减下增高，HDL-C水平虽然升高，但已有研究表明其对心血管的保护功能明显降低[12]，这也预示了此时期患者心血管疾病风险的提升。有关研究报道了甲状腺功能减低的患者与正常人相比HDL-C水平增高[12]。而一项纳入110名亚临床甲状腺功能减退症的受试者和1 240名正常甲状腺功能的受试者的研究发现，女性亚临床甲状腺功能减退症患者的HDL-C水平较甲状腺功能正常者明显减低[13]。现有报道甲减对HDL-C作用结果不一致，其原因可能是不同地区人群的营养情况差异和甲减的程度不同导致，即轻度甲减可能使HDL-C减低，而重度甲减可能使HDL-C升高。

相关研究表明TSH水平可以加重血管炎症和促进动脉粥样硬化形成，是动脉粥样硬化的独立危险因素[14]。TSH水平的高低也反映了甲减的严重程度，本研究将TSH作为分组依据，探讨不同TSH水平对血脂的影响，结果发现TSH≥60组TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平明显高于TSH<60组，这提示我们在短期严重的甲减的患者中，TSH水平越高对TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平的影响越严重。因此，在碘治疗前应将病人的TSH值控制在合适的范围，以期保证疗效的同时有助于减轻对血脂的影响。

本研究还分析了碘治疗前患者的其他因素对血脂的影响。碘治疗前在短期严重的甲减状态下，男性组的TG、AI水平高于女性组，女性组的HDL-C、APO-A1水平高于男性组，这可能与不同性别的性激素水平差异有关，本研究中，女性组一大部分处于绝经前年龄，此时期的女性体内雌激素处于较高水平，而雌激素可以通过促进肝脏中的脂肪代谢和降低内脏脂肪使血脂水平下降[15]，高水平的雌激素对心血管系统起到了保护作用。年龄在45岁以上的患者组的TC水平高于45岁以下患者组的水平，提示我们中老年人群更需注意碘治疗前TC水平的变化。本研究分析了不同手术术式对血脂水平的影响，结果显示，甲状腺全切组与甲状腺次全切除组无明显差异，笔者推测这可能与个体对手术的耐受性与病情进程有关，即虽然不同术式切除的范围不同，次全切除组较全切组有更多的甲状腺残留组织，但在手术数周后，随着患者体内残留的甲状腺激素的清除，患者发展为甲状腺功能减退的速度和病情程度主要与个体对不同手术的耐受性有关，此时不同术式对血脂的影响不明显。本研究中是否伴有颈部淋巴结转移对血脂水平亦未见明显影响。

甲状腺激素水平与血脂水平行相关性分析，结果显示TC水平与FT3、FT4、T4水平呈负相关，HDL-C、LDL-C及APO-B水平与T4水平呈负相关，APO-A1水平与FT4、T3、T4水平呈负相关，LP水平与T3、T4水平呈负相关。这提示我们越低水平的甲状腺功能，其可能伴有越高的血脂水平。

本研究从多个因素初步探讨了甲状腺乳头状癌患者在短期严重甲减状态下对血脂的影响，但因为样本量较少，得出的结论仅有提示作用，后续更大样本量、多中心的进一步深入研究将是我们下一步的努力方向。

目前，提高碘治疗前病灶的摄碘能力还可以通过肌肉注射重组人促甲状腺素来实现，该药可快速升高患者体内TSH水平，一定程度避免甲减持续状态的副作用，但国内的相关药物还处于临床试验阶段，所以通过停服甲状腺素的做法仍然是临床最常用的准备方式。因此，甲状腺乳头状癌碘治疗前停药导致的短期医源性甲减可以导致全套血脂指标水平升高，在此甲减状态下越严重的甲减可产生越高的血脂水平，同时男性患者与中老年患者也可伴随更高的血脂水平，相应心脑血管疾病风险随之提升，临床日常工作中应加强重视，综合考虑碘治疗前的准备方案。