犬尿氨酸通路与衰老及其相关疾病的研究进展▲

阳 科 陈勇军 汤永红

(南华大学附属南华医院神经内科，湖南省衡阳市 421000)

【提要】 犬尿氨酸通路(KP)是人体色氨酸代谢的主要途径，其代谢产物在机体中具有重要的生理功能。研究发现，KP及其衍生物与衰老及其相关疾病的进展密切相关。本文就KP与衰老及其相关疾病的研究进展进行综述，以期为衰老及其相关疾病的诊断、治疗和预后的研究提供新的方向。

衰老是人类生命过程中的一种退行性改变，是指生物体的生理器官随着年龄的增长发生不可避免的功能性下降、生理完整性降低、细胞内稳态失调，逐渐趋向死亡的过程。随着我国人口老龄化的加剧，衰老相关疾病明显降低了老年人的生活质量，加重了家庭及社会的负担。因此，衰老机制的研究对防治衰老相关疾病及延长人类寿命具有极其重要的意义。犬尿氨酸通路(kynurenine pathway，KP)是大多数哺乳动物色氨酸分解代谢的主要途径，其代谢产物不同程度地参与了各种生理及病理过程。近年来，许多研究发现KP代谢产物与衰老进程密切相关。本文就KP与衰老及其相关疾病的研究进展进行综述，以期为衰老及其相关疾病的诊断、治疗和预后的研究提供新的方向。

1 KP的概述

色氨酸是人体必需氨基酸之一，95%的色氨酸通过KP被代谢，少部分被代谢为5-羟色胺。KP的关键限速酶包括吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)、色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase,TDO)。IDO与TDO均能被炎症因子激活，将色氨酸降解为犬尿氨酸。正常生理情况下,体内色氨酸代谢主要由TDO分解。作为犬尿氨酸代谢的首个重要限速酶,肝内TDO的活性决定了血清色氨酸水平；在炎症或应激状态下,肝内TDO活性被抑制，而肝外IDO被迅速活化，由TDO主导的色氨酸代谢转移到肝外系统进行，随后犬尿氨酸通过3种途径被进一步代谢[1]：(1) 通过犬尿氨酸转移酶(kynurenine aminotransferase,KAT)代谢为犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA)；(2) 通过犬尿氨酸酶(kynureninase,KYNU)代谢为邻氨基苯甲酸(anthranilic acid,AA)；(3) 通过犬尿氨酸3-单加氧酶(kynurenine-3-monooxygenase,KMO)代谢为3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3-HK)，再由KYNU转化为3-羟基邻氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA)，最终在3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶(3-hydroxyanthranilic acid 3,4-dioxygenase,3-HAAO)的催化下，进一步分解为喹啉酸、氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(oxidized nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)。见图1。

图1 犬尿氨酸代谢途径

2 KP代谢产物在衰老及其相关疾病过程中的作用

2.1 犬尿氨酸在衰老过程中的作用 犬尿氨酸作为色氨酸分解代谢产物，处于KP的核心位置，在中枢神经系统中发挥重要的功能。 犬尿氨酸是一种随年龄增长而增加的重要代谢物，在衰老研究领域受到广泛的关注。近年来，许多学者发现犬尿氨酸对细胞衰老和氧化应激易感性有直接影响。Wyckelsma等[2]研究发现，将犬尿氨酸转化为KYNA的KAT在富含线粒体的慢肌纤维中表达最多，进一步证明了犬尿氨酸通过调节线粒体代谢来影响细胞功能。研究发现，犬尿氨酸可以通过激活芳基烃受体释放信号[3]，而芳基烃受体的激活被证明与衰老相关的病理改变密切相关[4]。因此，改变犬尿氨酸的代谢方向逐渐成为延缓衰老进程的新思路。

2.2 KYNA在衰老过程中的作用 KYNA作为KP的重要代谢产物，是一种N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体的非竞争性拮抗剂，在大脑中发挥着一定的神经保护作用。NMDA受体是一种离子性谷氨酸受体的亚型，参与了学习和记忆的突触机制[5]，且神经元细胞表面NMDA受体的减少加剧了衰老的进程[6]。在阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病、多发性硬化症、脑缺血、抑郁等患者中，某些脑区域或脑脊液中KYNA的浓度异常降低，脑内KYNA产生减少会加剧衰老的进程[7]。KYNA的生理作用较为复杂，内源性KYNA含量的提高可引起腹侧被盖区神经元异常激活、感觉门控系统及惊跳反射前脉冲抑制缺损，反而加重了精神分裂症的患病风险[8]。因此,目前KYNA在衰老相关疾病治疗中的应用效果还有待进一步研究。

2.3 喹啉酸在衰老过程中的作用 喹啉酸作为KP中具有兴奋毒性的代谢产物，在大脑中分布不均匀，在皮质中浓度最高，其次是海马和脑干。研究表明，从出生到老年，大鼠皮层中的喹啉酸含量增加了600%以上，这可能会增加神经退行性疾病的发生概率[9]。Schwarcz等[10]研究发现，提高血清KYNA 与喹啉酸含量的比值可以改善年龄相关性神经退行性病变患者的预后。有研究报告，喹啉酸可以直接与游离铁离子相互作用形成有毒复合物，促进活性氧的形成，并加剧氧化应激和兴奋毒性；同时，腹腔注射喹啉酸可引起大鼠保留轴突的神经元损伤，加剧衰老进程[11]。因此，抑制喹啉酸通路的上游酶或可成为治疗衰老相关疾病的新靶点。

2.4 NAD+在衰老过程中的作用 NAD+是一种与能量代谢相关的必要辅助因子，而KP是哺乳动物合成NAD+的唯一途径。NAD+在糖酵解和柠檬酸循环中起着至关重要的作用，其具有接受氢化物等价物的能力，在腺嘌呤核苷磷酸(adenosine triphosphate,ATP)生成过程中形成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)；NADH是线粒体中氧化磷酸化的中心电子供体之一，为电子传递链提供电子以生成ATP；NAD+/NADH比值在不同亚细胞的各种生物能量反应中均具有重要作用，其中任何一个反应的活性增加都可以通过改变NAD+/NADH比值影响机体代谢稳态[12]。Stein等[13]研究发现，10～12月龄的大鼠海马内NAD+的含量比1月龄的大鼠下降了40%，表明大鼠海马中NAD+水平随着年龄的增长显著下降。有研究报告，通过注射含有eNAMPT(一种调节细胞NAD+生成的化合物)可改善小鼠的神经元功能并延长其寿命[14]，衰老过程中神经元细胞中NAD+减少的原因可能与CD38对NAD+的消耗增加有关[15]。补充NAD+前体、激活NAD+合成及抑制NAD+降解，可能是未来治疗衰老相关疾病的新方向。

3 KP与衰老相关性疾病

3.1 KP与糖尿病 促炎细胞因子的释放或应激反应均会诱导TDO和IDO的表达，从而提高下游产物喹啉酸的水平，抑制维生素B6的活性。维生素B6活性降低使KYNU不能正常在KP中起作用，导致犬尿氨酸的代谢方向从NAD+的形成转向KYNA的形成，而NAD+形成方向的色氨酸代谢产物能阻止胰岛素原合成和胰岛素释放[16]。色氨酸分解代谢途径的稳定及维持足够的维生素B6可能有助于预防胰岛素抵抗和相关疾病。研究发现，健康女性脑脊液中的喹啉酸表达水平有随着年龄升高的趋势，导致大脑炎症加重及氧化应激水平升高[17]。脑组织中喹啉酸表达水平升高可导致慢性炎症状态及谷氨酸受体过度激活，这两种机制在糖尿病的发病机制中都发挥了重要作用。近年来，有学者提出犬尿氨酸/色氨酸比值的升高可作为2型糖尿病发生风险的预测因子[18]，这对糖尿病的早期诊断具有重要意义。

3.2 KP与心血管疾病 研究表明，活化的KP可能在动脉粥样硬化发生机制中发挥作用[19]。还有研究报告，通过IDO上调AA表达水平可抑制高胆固醇血症、低密度脂蛋白受体缺陷小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化发生[20]，这提示AA的积累可能抑制动脉粥样硬化。然而，也有学者得出相反的结论，其研究发现IDO缺乏可能具有保护动脉的作用[21]。因此，需要进一步研究来阐明IDO在动脉粥样硬化发生中的作用。KP在心脏骤停发作后的早期激活证明其是心脏骤停后复苏生存的一个独立预测因子，同时犬尿氨酸水平的升高可预测稳定性心绞痛患者发生急性心肌梗死的风险[22]。研究表明，色氨酸分解物可能在血压调节中发挥作用[23]，但仍需要更多的研究来阐明其确切作用机制。

3.3 KP与神经退行性疾病

3.3.1 阿尔茨海默病：阿尔茨海默病患者最常见的临床症状是记忆障碍。阿尔茨海默病患者大脑中积累的β淀粉样蛋白具有多种毒性作用，包括阻滞线粒体、促进活性氧产生、导致蛋白酶体功能障碍和诱导IDO等[24]，其作用于小胶质细胞以促进KP产生具有神经毒性的喹啉酸；同时，随着在大脑及血清中3-HK水平的升高，该物质可以介导氧化应激进而加剧神经退行性病变[25]。研究发现，在阿尔茨海默病患者大脑中的IDO1和喹啉酸水平明显升高，且脑脊液中的KYNA水平也明显升高，这可能是抵消喹啉酸效应的一种补偿机制[26-27]。Yu等[28]研究发现，对阿尔茨海默病模型小鼠注射IDO抑制剂小檗碱可以改善其认知功能，小檗碱对IDO的抑制作用降低了小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的活性，从而防止神经元丢失，减少淀粉样斑块的形成。KMO抑制剂Ro-61-8048通过抑制外周KMO生成，提高大脑中KYNA水平，从而发挥神经保护作用，并可持续减少谷氨酸的释放[29]。因此，通过抑制IDO、TDO或者KMO来靶向抑制犬尿氨酸向喹啉酸代谢,可能是预防认知障碍的有效防护措施。

3.3.2 脑卒中：脑卒中是一种以脑组织缺血或出血性损伤症状和体征为主要表现的脑血管疾病，具有极高的致残率和致死率。近年来，研究发现KP在脑卒中的发生中起重要作用。NAD+具有调节能量代谢、线粒体功能、抗氧化应激的作用。在急性脑缺血期间，NAD+被迅速消耗，故补充NAD+可能是治疗缺血性脑卒中的潜在手段[30]。缺血性脑卒中后机体会发生一系列炎症反应，导致小胶质细胞的激活和周围白细胞的聚集，随后白细胞浸润到脑组织患侧并释放炎症介质，继而导致KP激活，促进喹啉酸生成，加重神经元损伤并最终影响患者预后[31]。Mo等[32]研究发现，脑卒中患者血清色氨酸、KYNA和KAT活性下降，而超敏C反应蛋白水平和IDO活性明显升高。目前KP代谢物已被证实可作为预防和缓解脑卒中相关脑损伤的药理学药物，KYNA在急性脑缺血期间能拮抗IDO活性，具有神经保护作用，但KYNA的治疗价值受到其难以通过血脑屏障的特点的限制。因此，给予KYNA类似物或KMO抑制剂可提高大脑KYNA水平，如KYNA类似物KA-2被证实可减少缺血诱导的神经元损失[33]，KMO抑制剂Ro-61-8048对急性脑缺血模型大鼠具有神经保护作用[34]。KP代谢调节可能是未来脑卒中风险预测及治疗的重要靶点。

3.3.3 其他神经系统疾病：有一些与衰老相关的神经退行性病变也被证明与KP相关，例如亨廷顿病[35]、帕金森病[36]等患者的脑脊液中KYNA含量下降、KAT活性降低，并伴随喹啉酸含量的升高，加重了喹啉酸诱导的神经毒性及神经退行性病变的病情进展。此外，KMO抑制剂Ro-61-8048在上述疾病中被证实具有神经保护及改善疾病症状的作用[37-38]。

4 小 结

综上所述，KP及其代谢产物的多重效应在衰老及其相关疾病中起到至关重要的作用，KP及其代谢产物可能成为预测衰老相关疾病的潜在风险标记物。针对KP的干预疗法，可能是延缓衰老及其相关疾病的一种新的有效治疗方法。