健脾益肾固精方治疗脾肾气虚型早期糖尿病肾病患者的效果及对机体炎性因子和血液流变学的影响▲

杜世拔 李国政 郑 靓 卢微嫒

(海口市中医医院内分泌科，海南省海口市 570216)

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症之一，好发于病程10年以上的糖尿病患者，其以微血管病变为主要特点，以蛋白尿、浮肿为主要临床表现，是导致终末期肾病的主要原因[1]。研究表明，约20%的糖尿病患者可发展为糖尿病肾病，早期干预对预防糖尿病肾病发生具有重要意义[2]。目前认为糖基化终末产物堆积于肾小球是糖尿病肾病发病的关键因素，而炎症反应、氧化应激失衡均可影响糖尿病肾病的病情发展，并且病情发展可引起机体高凝状态及肾纤维化，因此控制炎症反应对治疗糖尿病肾病具有重要意义[3]。缬沙坦胶囊是治疗糖尿病肾病的常用药物之一，可有效减少患者蛋白尿，但单用时效果有限[4]。中医认为糖尿病肾病隶属于“消渴”“水肿”“关格”等范畴，此类患者病程长，脾肾皆损，脾肾亏虚则精微不固[5]。健脾益肾固精方(自拟方)是我院治疗脾肾气虚型早期糖尿病肾病患者的常用方，临床效果较好。因此，本研究观察健脾益肾固精方在脾肾气虚型早期糖尿病肾病患者治疗中的应用效果，并探讨其对机体炎性因子、血液流变学的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年4月至2020年5月于我院就诊的102例早期糖尿病肾病患者。西医诊断标准[6]：有明确糖尿病史，肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)和(或)尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/g，持续超过3个月，病变可累及全肾，逐渐出现蛋白尿，甚至出现大量蛋白尿或肾病综合征，常可合并糖尿病眼底病变，早期可仅表现为尿白蛋白阳性，临床症状不明显。中医诊断标准[7]：糖尿病肾病与“肾消”关系密切，可诊断为“消渴病”，患者主要以多饮、多尿、多食及消瘦、疲乏、尿甜为主要特征；辨证脾肾气虚为气短乏力、腰膝酸软、腹胀便溏、面色萎黄，舌淡胖、可见齿痕、脉沉细。纳入标准：(1)符合上述诊断标准；(2)糖尿病肾病Mogensen分期[8]为Ⅲ期；(3)中医证型脾肾气虚型；(4)患者及家属均对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)合并肾小球肾炎、肾盂肾炎、狼疮性肾炎等患者；(2)对本研究所用药物过敏者；(3)ALT>2倍正常值上限的患者；(4)尿毒症患者；(5)精神障碍不配合者。按照随机数据表法将患者分为对照组与观察组，各51例。对照组中男性30例、女性21例，年龄45～74(53.62±4.89)岁，体重57～89(70.40±5.87)kg，病程4～37(12.91±2.85)个月；合并高血压22例、冠心病14例、高血脂27例。观察组中男性29例、女性22例，年龄44～75(54.29±4.57)岁，体重55～91(69.63±5.47)kg，病程4～35(13.61±2.51)个月，合并高血压23例、冠心病16例、高血脂29例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理会审核批准(编号：20170205)。

1.2 治疗方法 对照组：嘱患者低盐、低脂、糖尿病饮食。给予常规降血糖、护肾治疗，包括口服缬沙坦胶囊(北京诺华药业，80 mg/粒，国药准字H20040217，批号：20200403)，80 mg/次，1次/d；口服复方α-酮酸制剂(北京费森尤斯卡比医药公司，0.63 g/粒，国药准字H20041442)，6粒/次，1次/d；口服格列美脲(北京赛诺菲制药有限公司，国药准字H20057672)，2 mg/次，1次/d。观察组：在对照组基础上加用健脾益肾固精方汤剂口服。组方为黄芪20 g、人参6 g、淮山30 g、茯苓15 g、熟地黄15 g、山茱萸10 g、淮山药15 g、金樱子10 g、枸杞15 g、红花10 g、丹参10 g、菟丝子10 g、生甘草3 g，乏力明显者人参加至10 g，食欲降低加砂仁6 g，大便溏薄加白术15 g，畏寒肢冷者加大附子15 g。中药由本院中药房统一提供并煎煮，水煮煎汁300 mL，每日一剂,分早晚两次服用。连续治疗12周进行相关指标的评价。

1.3 观察指标 (1)比较两组患者治疗前及治疗12周后的血清白细胞介素17(interleukin 17，IL-17)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。抽取患者空腹静脉血5 mL，4 ℃下3 000 r/min离心5 min，取上层血清，采用ELISA进行测定，IL-17、TGF-β1试剂盒均购自上海研卉生物公司(批号：20200302，20200511)，SOD试剂盒购自上海邦奕生物公司(批号：20201023)。(2)比较两组患者治疗前及治疗12周后的血清尿素氮、胱抑素C、肌酐水平及24 h尿蛋白水平。采集患者空腹静脉血5 mL，室温下以3 500 r/min离心10 min，取上层血清，采用全自动生化分析仪(贝克曼库尔特公司，AU5800型)测定尿素氮、肌酐，采用ELISA(上海羽朵生物公司，试剂批号：20190801、202000503)测定胱抑素C；嘱患者清晨7点排空膀胱后，开始留取尿液至次日清晨7点，记录尿量，搅拌均匀后留取10 mL用于检测24 h尿蛋白，24 h尿蛋白正常值为≤150 mg/24 h。(3)比较两组患者治疗前及治疗12周后的血浆纤维蛋白原、红细胞聚集指数、血浆黏度。抽取患者空腹静脉血5 mL，室温下以3 000 r/min离心10 min，去除上层血清后留取血浆，采用Stago公司(14626型)全自动血凝仪测定。(4)比较两组患者治疗前及治疗12周后的中医症状积分[7]。腰膝酸软：偶感腰膝酸软，可自行缓解为1分；腰膝酸软反复发作为2分；腰膝酸软持续存在，药物干预后不缓解为3分。食欲减退：进食量减少不足正常进食量的1/3为1分；进食量减少达正常进食量的1/3～2/3为2分；进食量减少多于正常进食量的2/3为3分。乏力：乏力存在，可自行缓解为2分；乏力反复，气短，经充分休息后可暂时缓解为4分；乏力明显，经休息后不缓解为6分。浮肿：仅有踝关节以下浮肿为2分；膝关节以下可见浮肿为4分；全身浮肿为6分。尿频：每日排尿次数<10次为1分，10～15次为2分，>15次为3分。夜尿：每夜2次为1分，3～4次为2分，5次以上为3分。其中，主要症状积分=腰膝酸软得分+食欲减退得分+乏力得分+浮肿得分，次要症状积分=尿频得分+夜尿得分。

1.4 临床疗效 治疗12周后评价两组患者的疗效[9]：显效指24 h尿蛋白水平、尿白蛋白排泄率降幅超过50%，总症状积分降幅≥75%；有效指24 h尿蛋白水平、尿白蛋白排泄率改善但未达显效标准，总症状积分降幅≥30%但<75%；无效指24 h尿蛋白治疗、尿白蛋白排泄率未改善，治疗后总症状积分降幅<30%[8]。治疗总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS21.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血清IL-17、TGF-β1、SOD水平的比较 治疗前，两组患者的血清IL-17、TGF-β1、SOD水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的血清IL-17、TGF-β1水平均降低，SOD水平均升高，且观察组血清IL-17、TGF-β1均低于对照组，SOD高于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清IL-17、TGF-β1、SOD水平的比较(x±s)

2.2 两组患者治疗前后血清胱抑素C与24 h尿蛋白水平的比较 治疗前，两组患者的血清胱抑素C与24 h尿蛋白水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的血清胱抑素C与24 h尿蛋白水平均降低，且观察组的血清胱抑素C与24 h尿蛋白水平均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清胱抑素C与24 h尿蛋白水平的比较(x±s)

2.3 两组患者治疗前后血清肌酐、尿素氮水平的比较 治疗前，两组患者的血清肌酐、尿素氮水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的血清肌酐、尿素氮水平均降低，且观察组的血清肌酐、尿素氮水平均低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清肌酐、尿素氮水平的比较(x±s)

2.4 两组患者治疗前后血液流变学指标的比较 治疗前，两组患者的血液流变学指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的纤维蛋白原、红细胞聚集指数、血浆黏度水平均降低，且观察组的纤维蛋白原、红细胞聚集指数、血浆黏度水平均低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血液流变学指标的比较(x±s)

2.5 两组患者治疗前后症状积分的比较 治疗前，两组患者的主要症状总积分、次要症状总积分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的主要症状总积分、次要症状总积分均降低，且观察组主要症状总积分、次要症状总积分均低于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后症状积分的比较(x±s，分)

2.6 两组患者临床疗效的比较 观察组治疗总有效率为96.08%，高于对照组的78.43%(χ2=7.141，P=0.008)。见表6。

表6 两组的临床疗效比较 [n(%)]

3 讨 论

糖尿病肾病是我国终末期肾病的第二大病因，微量白蛋白尿是其早期主要表现，随着病情发展患者的蛋白尿情况可逐渐加重[9]。研究表明，自从20世纪80年代以来，我国糖尿病肾病发病率逐渐升高，从2.7%提高至35.2%[10]。糖尿病肾病好发于10年以上病程的糖尿病患者，以小动脉透明变性、系膜基质增生、肾小球基底膜增厚、足细胞数目减少等为主要病理表现[11]。糖尿病肾病发病机制复杂，目前认为氧化应激失衡、炎症反应等因素均参与发病，且两者互为影响，若得不到及时干预可呈恶性循环。糖尿病肾病属于中医“消渴”“关格”“水肿”等疾病范畴，多辨证为脾肾气虚证型。糖尿病患者既往多饮食不节，嗜食肥甘厚味，湿热内蕴，湿热邪气损伤脾胃，导致脾虚。糖尿病下消可累及脾肾两脏，脾主运化，肾主开阖，肾为水火之宅，先天之本，是全身阴阳的根本，脾为后天之本，脾胃损伤则气血生化不足，最终形成脾肾气虚证。水液代谢与脾肾关系密切，肾虚则膀胱气化不利，脾虚则水失制约，水液代谢失调，从而导致浮肿，脾肾亏虚则精微不固，故而出现蛋白尿。健脾益肾固精方中生黄芪补益肺脾，肺气充足则宗气充足，脾气充足则气血生化有源；熟地黄滋补肝肾、养阴填精、补血。上述药物合用为君药。方中人参益气健脾、养血生津、大补元气；淮山药补益脾肾，止泻；菟丝子、山茱萸滋补肝肾、固精缩尿，与熟地黄、淮山合用加强益肾功效；枸杞滋补肝肾、明目。上述药物合用为臣药。此外，茯苓健脾渗湿，湿浊去则脾运复；金樱子益肾固精，缩尿；气虚日久可影响血行，导致瘀血内生，瘀血不去又可影响水液代谢，红花、丹参共奏活血化瘀功效。上述药物合为佐药。生甘草益气健脾，调和诸药，为使药。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活与糖尿病肾病的发生、发展关系密切，机体长期处于高血糖状态时该系统被激活，促使TGFβ高表达，进而引发肾小管间质纤维化、肾小球硬化[12]。肾素-血管紧张素系统激活可促使血管紧张素Ⅱ分泌，而血管紧张素Ⅱ不但可引起血管收缩导致血压升高，还可促进肾小球系膜细胞增生，最终促使肾小球硬化形成，加速糖尿病肾病病情的进展[13]。以缬沙坦为代表的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可扩张肾小球小动脉，降低肾小球滤过膜通透性，减少蛋白尿，进而延缓糖尿病肾病病情的发展[14]。IL-17是炎症反应中的早期启动因子，可促进趋化因子的产生，使中性粒细胞及单核细胞大量聚集于病灶，促使内皮细胞“捕获”中性粒细胞[15]。研究表明，IL-17与多种炎症性疾病相关[16]。胱抑素C与糖尿病肾病的关系密切，对于评估早期肾损伤有较高的敏感性，是反映早期微血管炎症及肾小球滤过膜通透性的重要指标[17]。早期糖尿病肾病患者血清肌酐、尿素氮水平仍可处于正常或轻度升高状态，因此敏感性较低，而胱抑素C水平已明显升高[18]。纤维化是促使肾小球硬化发生的重要因素，预防纤维化是临床治疗糖尿病肾病的重要思路之一，研究表明，抗纤维化对于延缓糖尿病肾病患者的病情发展具有重要意义[19]。TGF-β1是由肾小球分泌的多效性细胞因子，TGF-β1活化可导致肾间质中细胞外基质代谢障碍，从而促使纤维化形成，最终引起肾小球硬化[20]。TGF-β1还参与炎症反应的发生和加剧，可使IL-17等促炎性因子水平升高，加重炎症反应[20]。炎症反应持续存在可损伤血管内皮功能，导致糖尿病肾病患者血液中血小板聚集功能增强，血小板数量升高。炎症反应可导致机体血液处于高凝状态，表现为血浆黏度、纤维蛋白原水平提高，诱发肾小球微血栓形成，导致肾性血压升高，同时也可引起局部组织缺血缺氧，微循环障碍，肾脏灌注不足[22]。细胞缺血缺氧时线粒体无氧呼吸代谢增强，乳酸合成增多[23]。炎症反应也使得糖尿病肾病患者线粒体功能受到影响，机体抗氧化能力降低，氧自由基大量合成，导致SOD降低，而这又可对血管内皮细胞造成直接损伤，最终形成恶性循环[24]。本研究结果显示，治疗后观察组的血清IL-17、胱抑素C、TGF-β1、尿素氮、肌酐水平，血浆黏度、红细胞聚集指数、血浆纤维蛋白原、24 h尿蛋白水平及中医症状积分均低于治疗前及对照组，血清SOD水平均高于治疗前及对照组，且治疗总有效率高于对照组(均P<0.05)，说明在常规治疗的基础上加用健脾益肾固精方能明显改善脾肾气虚型早期糖尿病肾病患者的肾功能与血液流变学指标，降低机体炎症水平，有效延缓病情发展，提高治疗效果。健脾益肾固精方的作用机制可能包括以下几个方面：(1)降低IL-17水平，抑制炎症渗出，缓解高凝状态；(2)抑制TGF-β1分泌，发挥较强的抗纤维化功效，延缓病情发展；(3)具有抗氧化功效，可调节SOD水平，提高抗氧化能力。

综上所述，在常规治疗的基础上加用健脾益肾固精方治疗脾肾气虚型早期糖尿病肾病患者效果显著，有助于减轻机体炎症反应，改善血液流变学指标，值得临床推广。