活血通痹汤联合MTX治疗RA的临床疗效观察

李伟东，刘 涛

（1.定西市中医院，甘肃 定西 743000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050）

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是疼痛、肿胀、滑膜炎症、关节损伤和骨质破坏，导致严重残疾和死亡率增加[1]。全世界RA的患病率估计为0.5%～1%，年平均发病率为0.05%[2-3]。为了减轻关节的肿胀和压痛，避免不可逆的关节损伤，人们进行了大量的研究。疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）是RA患者一线治疗的主要选择，其中甲氨蝶呤（MTX）是公认的治疗和研究的主要药物。然而，并不是所有接受MTX单药治疗的患者都获得了低疾病活动度或临床缓解。在过去的二十年里，类风湿关节炎的治疗已经发生了转变，在对甲氨蝶呤单药治疗反应不足的患者中，联合生物性DMARDs或其他传统的合成DMARDs（csDMARDs）是国际上对类风湿关节炎治疗策略的共识。尽管新的有效治疗方案提高了达到完全缓解或长期缓解的临床有效率，但仍有相当一部分RA患者对目前的治疗策略没有反应，甚至出现了长期治疗引起的不良反应，如胃肠道毒性、肝毒性、肾毒性、骨髓抑制、结核和感染。先前的研究报道，使用强的松和某些生物抗风湿药物会增加RA患者发生结核病和其他机会性感染的风险[4]。因此，类风湿关节炎的治疗仍有相当大的需求没有得到满足，应用新的有效和安全的治疗策略应该是目前研究工作的重点。

中医药，如中药制品和针灸，在中国已经在临床上广泛应用了几千年，并且发现对许多类型的疾病有效，如类风湿性关节炎。几种中草药及其配方、提取物、活性成分，甚至单一化合物已被用于治疗类风湿关节炎[5]。它们对类风湿关节炎的临床疗效和安全性已在类风湿关节炎患者的临床实践和临床试验中得到证实[5]。活血通痹汤是定西市中医院治疗类风湿性关节炎的中药配方，由雷公藤、丹参、穿山龙、穿山龙、黄芪、白芍、杜仲皮、川续断、地黄、甘草等组成。本研究的目的是通过为期12周的前瞻性随机临床研究来确定活血通痹汤联合MTX的疗效和安全性。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集2019年1月—2020年6月定西市中医院接受诊治的RA患者60例，采用随机数字表法分为治疗组30例和对照组30例。2组患者的性别、年龄、持续时间一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 2组患者的一般资料比较（）

表1 2组患者的一般资料比较（）

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：①符合上述疾病的相应诊断标准；（1）年龄在18～65岁之间；（2）根据1987年美国风湿病学会（ACR）的诊断标准或2009年ACR标准诊断为RA；（3）功能等级为Ⅰ、Ⅱ，或Ⅲ（按1987年美国风湿病协会分类标准）；（4）同意参加试验并签署知情同意书。排除标准：（1）由于骨关节炎、外伤、化脓性关节炎或晶体性关节炎引起的关节肿胀；（2）有其他严重疾病，如造血、脑、肺或心血管疾病；（3）血红蛋白水平<90 g/L，血小板计数<100×109/L，或白细胞计数<3.0×109/L；（4）估计肾小球滤过率≤40 mL/min（Cockcroft和Gault法评估）；（5）丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平>正常上限的1.5倍；（6）长期服用非甾体抗炎药导致胃炎或活动性胃十二指肠溃疡；（7）对试验中使用的药物过敏。

2 方法

2.1 治疗方法

治疗组连续12周活血通痹汤联合MTX，所有患者每周口服1次MTX，每次10 mg，治疗4周后增至12.5 mg或15 mg。对照组服用MTX，连续12周。如果患者对临床反应不满意，可以随时退出试验。

2.2 观察指标及方法

临床和实验室指标：晨僵持续时间、患者在视觉模拟量表上的疼痛评估、C-反应蛋白（CRP）、血沉检查（ESR）、类风湿因子（RF）、健康评估量表（HAQ）评分和DAS28评分。

2.3 安全评价和不良事件

治疗前后分别进行血常规、肝肾功能进行安全性评价，密切观察药物不良反应。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后晨僵、疼痛比较

治疗组晨僵、疼痛改善效果显著优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者治疗前后晨僵、疼痛比较（）

表2 2组患者治疗前后晨僵、疼痛比较（）

注：与对照组比较，★P＜0.05；与对照组同时间点比较，#P＜0.05

3.2 2组患者治疗前后DAS28、HAQ比较

2组患者治疗后，治疗组DAS28评分增高，对照组DAS28评分降低，治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2组患者治疗前后DAS28、HAQ比较（）

表3 2组患者治疗前后DAS28、HAQ比较（）

注：与对照组比较，★P＜0.05；与对照组同时间点比较，#P＜0.05

3.3 2组患者治疗前后RF、CRP、ESR指标对比

治疗组患者治疗后RF、CRP、ESR均低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 2组患者治疗前后炎症指标对比（）

表4 2组患者治疗前后炎症指标对比（）

注：与对照组比较，★P＜0.05；与对照组同时间点比较，#P＜0.05

3.4 药物不良反应

治疗组1例患者出现胃肠道反应，对照组1例患者出现皮肤过敏，2组不良事件发生率差异无统计学意义（P>0.05）。停药后不良反应均自行消失。

4 讨论

类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，以全身和滑膜炎症为特征。RA影响0.5%～1.0%的普通人群，尤其是妇女和老年人。如果控制不好，RA可能导致永久性关节损伤和残疾[6]。使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、疾病修饰抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和生物制剂可减轻症状并防止关节变形[7]。然而，目前的药物治疗对许多患者没有产生足够的反应，也可能产生长期副作用。例如，只有30%的患者单独使用类风湿药物MTX的疾病活动性较低，这是RA初始治疗的主要药物，但也可能导致许多不良反应。当MTX不能很好地控制RA时，可以将MTX与其他药物（如NSAIDs、类固醇或其他DMARDs）联合使用[8]。然而，非甾体抗炎药的使用可能会受到限制，因为在治疗过程中有胃肠道和心血管毒性的风险；类固醇和其他药物也可能导致副作用；生物制剂可能太贵。

目前，中医药已被视为RA患者的基础治疗或辅助治疗方法，临床上应用多种中药治疗RA。许多中药的抗炎和抗关节炎活性已在关节炎模型中得到验证，并在RA患者的临床试验中得到验证[9-10]。因此，中药也可作为类风湿关节炎患者的替代或基础治疗药物。MTX是一种用于类风湿关节炎治疗的一线合成药物[11-12]。由于MTX对许多患者的疗效有限和不耐受，MTX联合中草药已成为近几十年来中国治疗类风湿关节炎的一线中西医结合治疗策略，可提高有效率[13]。

在中医理论中，类风湿性关节炎属于痹症，是一组症状和体征与西医定义的关节炎或其他风湿病相似的疾病。“痹”证的形成是由于一种邪气，中医的病因，包括风、寒、湿侵入人体，导致气血循环不良，即所谓的“血瘀”。根据多年的临床经验和观察，中医的“化瘀”理论和活血中药的使用在缓解RA患者的临床症状、体征和炎症活动指标方面有疗效。活血化瘀、祛风寒湿方是治疗类风湿关节炎的主要中药方剂[14-15]。君药雷公藤主要成分是雷公藤多甙（GTW），具有抗炎、镇痛、免疫调节等作用。某些植物具有镇痛和抗伤害作用，特别是乌头属植物白芍、防风。甘草中的化合物已被证实可增强NSAIDs和DMARDs的治疗效果，川芎中的化合物川芎嗪也有类似报道[16]。

在为期12周的试验中，MTX+活血通痹方治疗可显著改善RA的临床体征和症状，包括晨僵持续时间、生活质量结果以及许多炎症指标，如CRP、ESR和自身抗体RF。中草药单一疗法或联合疗法在缓解RA患者的临床症状、体征和炎症活动指标方面具有疗效。活血通痹方配方中的草药被证明具有多种药理作用，如抗炎、镇痛和免疫抑制。

我们的研究表明，MTX+活血通痹方通过症状和患者生活质量的改善使得这种联合疗法成为目前可用的RA患者的替代疗法。但是，MTX+活血通痹方治疗的长期疗效和毒性有待进一步研究。