基于数据挖掘的古代文献中治疗痢疾处方用药规律研究

★ 邱宽 熊雯雯 许嵩 杨鹰鹏 徐如龙 余舒鹏（.江西中医药大学 南昌 000；.江西中医药大学附属医院 南昌 0006；.南昌市第九医院 南昌 000；.南昌医学院 南昌 000 ）

痢疾是以痢下赤白脓血、腹痛、里急后重为临床特征的一种病证，西医学溃疡性结肠炎、细菌性痢疾等类似痢疾的症状者，均属中医痢疾范畴。临床上西医常使用氨基水杨酸、糖皮质激素及抗生素等药物治疗痢疾，但是长期使用西药治疗副作用较大，而中医治疗痢疾具有疗效快、疗程短、副作用小等优点[1-2］。数据挖掘是从海量的、不完全的、模糊的、有噪声的、随机的数据中，提取隐含在其中的、人们事先不知道的，但又是潜在有用的信息和知识的过程，能够进一步提取和挖掘古代文献及名老中医医案中隐藏的精粹，反映和获取其隐涵的本质的知识，推动中医学术的传承与创新[3］。本研究通过频数分析、聚类分析、关联规则分析等数据挖掘方法探讨古代文献中治疗痢疾处方的用药规律，以便临床用药参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及筛选

首先以《中华医典》[4］为检索库，以痢疾或者与痢疾相关的中医学名词，如“痢疾”“ 肠澼”“赤沃”“大瘕泄”“下利”“痢”“下痢”“滞下”等为检索词，对每一个检索词逐一进行检索，对检索出来的文献进行全文阅读，结合诊断标准中痢疾的主要临床表现，纳入标准以及排除标准进行筛选，筛选出与痢疾相关的合格文献。

1.1.1 纳入标准 （1）有明确疗效记载，如症状、体征或相关检查改善等证明方药治疗有效的医案；（2）有完整的动态诊疗过程记录，其中多次复诊患者，由诊后方药疗效决定是否录入。

1.1.2 排除标准 （1）方药缺失或未有方药记载的医案可剔除；（2）在录入处方药物时除去《中药学》[5］中未有功效、性味、归经记载的药物，如陈米、白荷花露、稻叶、童便等。

本研究从《中华医典》中收集并筛选出秦汉至清朝治疗痢疾的处方1 025首，统计出中药共249种。

1.2 药名、性味、归经、功效的规范化

根据《中药学》和《中华本草》[6］将249种中药名称进行规范化处理。中药名称规范化处理：（1）统一同一种药不同炮制法：如“法半夏”“姜半夏”改为“半夏”，“炙甘草”“生甘草”改为“甘草”，“建曲”“六神曲”改为神曲，炮姜炭改为炮姜，而“生地黄”与“熟地黄”因同一中药炮制后性味、功效差异较大者，需按不同药物记录。（2）规范同一中药不同产地药名：如川连改为黄连，川军改为大黄，于术改为白术，广木香改为木香，广皮改为陈皮，蜀椒改为花椒，云苓改为茯苓等。（3）规范中药俗名：如“枣皮”“山萸肉”“萸肉”改为山茱萸，“银花”改为金银花，“楂肉”改为山楂，“橘皮”改为陈皮等。药物性味、归经、功效分类参考《中药学》进行分类，如当归，甘、辛、温，归肝、心、脾经，属补虚药；木香，辛、苦、温，归脾、胃、大、肠、三焦、胆经，属理气药；半夏，辛、温，归脾、胃、肺经，属化痰药等。

1.3 数据挖掘方法

对1 025首处方中的中药药名、性味、归经及功效进行统计并分类，采用Microsoft Excel 2019年版建立数据库，以中药数据库为基础，构建中药数据透视表（药名为横轴，处方编号为纵轴），对中药数据透视表进行二分类变量转换并建立中药矩阵数据表，如处方中存在的药物为“1”，不存在为“0”，将中药矩阵数据表导入IBM Statistics 26.0软件对处方数据进行描述统计、聚类分析，通过IBM SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析。

2 结果

2.1 中药频数统计

对1 025首处方中249种中药进行频数统计分析，其中中药使用频数＞70（频率≥7.22%）共25种，总频数7 622次。前五名分别为黄连472次（46.05%）、甘草465次（45.37%）、当归350次（34.15%）、木香338次（32.98%）、白芍336次（32.78%）。见表1。

表1 1 025首治疗痢疾处方中单味中药频数分布表（频数＞70次）

2.1.1 中药药性统计 对249种中药药性进行统计分析，一种中药一种药性，共统计中药药性8种,总频数249次。前三名为温80次（32.13%）、寒61次（24.50%）、微寒40次（16.06%）。见表2。

表2 1 025首治疗痢疾处方中249种中药药性表

2.1.2 中药药味统计 对249种中药药味进行统计分析，一种中药多种药味，共统计中药药味11种，总频数429次。前三名为辛100次（23.31%）、甘99次（23.08%）、苦（22.84%）。见表3。

表3 1 025首治疗痢疾处方中249种中药药味表

2.1.3 中药归经统计 对249种中药归经进行统计分析，一种中药多种归经，共统计归经11种，总频数620次。以脾经105次（16.94%）、胃经100次（16.7%）多见。见表4。

表4 1 025首治疗痢疾处方中249种中药归经表

2.1.4 中药功效分类统计

对249种中药功效进行统计分析，共统计中药功效20种，总频数249次。前五名为补虚药35种（14.06%），清热药33种（13.25%），化痰药21种（8.43%），活血化瘀药19种（7.63%），理气药19种（7.63%）。见表5。

表5 1 025首治疗痢疾处方中249种中药功效表

2.2 高频中药关联分析及网络展示

将25种高频中药数据矩阵图导入IBM SPSS Modeler 18.0进行关联规则分析，构建高频药物关联规则网络，设置弱链接上限为25、强链接下限为45，得出关联网络图，强链接为粗而明亮的线条、弱链接为细而暗淡的线条。见图1。采用Apriori算法分析高频中药核心配伍，设置最小置信度为65%、最小支持度为15%，最大前项数为2，产生14组药对关联，支持度百分比范围在15.43%～25.48%，置信度百分比范围在65.23%～85.23%。见表6。

图1 关联规则网络图

表6 高频中药关联分析表

2.3 高频中药聚类分析

将25种高频中药通过IBM SPSS Statistics 26.0进行系统聚类分析，设置最小聚类数为5、最大聚类数为10，方法为组间联接，绘制谱系图，见图2。通过分析该谱系图，得出6类多味药物聚合组（C1-C6）。药物聚合组C1为大黄、槟榔、肉桂、黄芩、当归、白芍、木香、甘草；C2为黄连、黄柏；C3为炮姜、阿胶；C4为山楂、神曲、枳壳、滑石；C5为陈皮、厚朴、干姜、附子、吴茱萸；C6为人参、白术、茯苓、升麻。

图2 组间联接谱系图

3 讨论

现代大多临床医家认为痢疾病因有：（1）外感六淫主要为风、热、暑、湿热、寒湿等，其中以湿热尤为重要；（2）外感时毒；（3）情志气郁；（4）饮食不洁。痢疾主要病机在于邪蕴肠脏，气血壅滞，传导失司，脂膜血络受伤[7］。痢疾初起多以实证为主，久痢则多见虚实夹杂、寒热错杂。治则治法：热者清之，寒者温之，久痢致虚者则补之，寒热错杂者清温并用，脂膜血络受伤者应调和气血[8］。

3.1 常用高频中药分析

使用Microsoft Excel 2019年版对1 025首治疗痢疾处方进行频数分析得出高频中药＞70次（频率≥7.22%）共25种，药物总频次7 622次，其中黄连、甘草、当归、木香、白芍位列前五，《神农本草经》中记载：“黄连，味苦寒。主肠澼，腹痛，下利等。”现代药理学研究表明黄连中的黄连素可促进结肠黏膜修复、改善消化道症状，黄连素通过降低结肠组织中TLR2 mRNA、TLR2蛋白的表达,从而降低炎症因子水平发挥抗UC作用，且黄连可通过结合菌体基因组DNA而影响蛋白质的合成破坏痢疾杆菌细胞膜及细胞壁的完整性[9-10］。《本草纲目》中云：“甘草，甘平无毒。主赤白痢等。”有研究表明甘草中的甘草查尔酮A通过抑制NF-KB信号通路发挥抗UC作用[11］。《本草纲目》中云：“当归，苦、温、无毒，主血虚发热、失血过多、久痢不止等。”有研究表明当归具有促进造血、抗血小板聚集、镇痛、抗炎的作用。当归多糖能促进造血调控因子的合成和分泌，当归水剂和当归阿魏酸钠对凝血酶诱导的血小板聚集有明显抑制作用，另外当归能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、 IL-1β等炎性介质及致痛性物质的释放发挥抗炎镇痛作用[12-14］。《本草纲目》中云：“木香，辛、温、无毒。主胃气闷胀，不思饮食，痢疾，肠风下血等。”木香中的有效成分能抑制福氏志贺菌R质粒接合传递达到抗菌效果，木香甲醇提取物通过其钙离子通道阻滞作用介导发挥解痉止痛作用[15-16］。《本草纲目》中云：“白芍，苦、平、无毒，主腹痛血虚、上下痢腹痛后重等”。白芍中的白芍总苷通过下调肠道微生物群的代谢物吲哚-3-乳酸以改善小鼠溃疡性结肠炎，芍药苷可显著提高慢性炎症疼痛模型小鼠的痛阈值及降低促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的释放[17-18］。

3.2 中药功效、性味归经分析

249种中药功效分类统计分析中前五名为补虚药、清热药、化痰药、活血化瘀药、理气药。补虚药以甘草、当归、白芍、人参、白术多见；清热药以黄芩、黄连、黄柏多见；化痰药以半夏多见；活血化瘀药以川芎、延胡索多见；理气药以木香、陈皮、枳壳多见。其中久痢虚者常用补虚药，热痢者常用清热药，痢下紫黑者常用活血化瘀药，痢下白多者常用化痰药及理气药。药味前三名为辛、甘、苦，辛能散，甘能补，苦能燥、能泻，而痢疾病因常见外感邪毒及饮食积滞，故用辛者可发散外邪，用甘者可补久痢体虚，用苦者可燥湿、泻下。药性前三名为温、寒、微寒，痢疾寒热错杂者可寒温并用。药物归经常见脾经、胃经，脾胃为后天之本，痢疾多因饮食不洁导致，可伤及脾胃肠络，故治疗时重视脾胃同调。

3.3 高频中药关联规则分析

关联分析结果得出：2味药支持度最高的核心药对为：人参、甘草，黄连、黄芩；3味核心药组12组为木香→黄连、甘草，当归→白芍、甘草，白芍→木香、当归等。人参大补元气、生津养血补脾，甘草补脾益气、缓急止痛，二者配伍补脾益气效果更甚。有研究表明人参皂苷、人参多糖及甘草多糖有增强免疫力的作用[19-20］。黄芩清热燥湿、泻火解毒、止血，黄连清热燥湿、泻火解毒，二者配伍清热燥湿、泻火解毒功效尤盛以除湿热病因。有研究表明黄芩-黄连药对治疗溃疡性结肠炎主要通过癌症通路、TNF通路、IL-17通路及Toll样受体信号通路等发挥作用[21］。木香、黄连、甘草相配伍旨在行气清热，李骏豪[22］表明黄连与木香配伍可明显降低溃疡性结肠炎模型大鼠结肠血清TNF-α含量、组织MDA，升高SOD、Gin含量，促进肠道黏膜屏障修复。当归、白芍、甘草相配伍旨在补血活血止痛，徐甜等[23］表明当归-白芍配伍能够影响NF-κB信号通路上VCAM1、TNF、PTGS2和BCL2这4个重要蛋白的表达，并发挥抗溃疡性结肠炎作用。白芍、木香、当归相配伍则体现刘完素“行血则便脓自愈，调重则后重自除”的治疗思路。由上可得，古人治疗痢疾药物配伍以补脾益气、清热燥湿、行气和血为主。

3.4 高频中药系统聚类分析

聚类分析得出6类药物聚合组，C1为大黄、槟榔、肉桂、黄芩、当归、白芍、木香、甘草；C2为黄连、黄柏；C3为炮姜、阿胶；C4为山楂、神曲、枳壳、滑石；C5为陈皮、厚朴、干姜、附子、吴茱萸；C6为人参、白术、茯苓、升麻。可见聚类分析得出的药物聚合组适用于多种证型，C1为芍药汤的重要组成，芍药汤清热燥湿、调气和血，主治湿热痢疾，钟宇等[24］表明芍药汤对UC有保护和修复作用，其作用机制与阻断TLR4/NF-κB通路，抑制MPO、P-选择素、MIF和TXB2的表达有关。C2黄连、黄柏清热燥湿，适用于热痢中、下焦热盛所致肛门灼热、小便热赤。C3炮姜温中止痛止血、阿胶滋阴补血止血，适用于寒性血虚腹痛、下痢纯血者。C4山楂、神曲健脾消食，枳壳行气导滞，滑石利尿通淋、清热解暑，该方适用于食积气滞夹湿腹胀、食欲不振、小便不利、下痢完谷不化者；C5干姜、附子、吴茱萸温中驱寒、陈皮、厚朴行气化痰，可用于阳虚寒盛气滞所致畏寒、腹胀、下痢白多赤少；C6为补中益气汤化裁方，人参、白术、茯苓以健脾益气补虚，升麻升阳举陷，可用于久痢脾虚气陷所致乏力、肛门坠胀者。痢疾病因常有湿、热、寒、食积气滞、气血虚等，实则泻之、虚则补之，上述药物聚合组正体现了补虚泻实、调和气血的原则。

4 小结

本研究通过频数分析、聚类分析、关联规则分析等数据挖掘方法探讨古代文献中治疗痢疾处方的用药规律，深入挖掘强链接关联药对及潜在处方组合规律，结果显示：1 025首处方中药药味多辛、甘、苦，药性多温、寒、微寒，主归脾、胃经，功效以补虚、清热、化痰、活血化瘀、理气为主，高频中药配伍原则补脾益气、清热燥湿、行气和血为主，中药聚合组体现补虚泻实、调和气血治疗原则。