糖尿病肾病维持性血液透析患者骨钙素与血管钙化的关系

曹 丽，石 斌，韩艳萍，徐婉婷，何彩玲，邹璐荣，郑亚莉

糖尿病肾病是终末期肾脏病(ESRD)的主要病因之一[1]，骨代谢异常、血管钙化(VC)是ESRD患者常见并发症,也是导致患者心脑血管疾病甚至猝死的重要原因[2-3]。骨钙素(OC)是骨基质中一种重要的特异性非胶原蛋白，由成骨细胞产生，参与调控骨代谢和糖代谢，也是评价骨转换和骨形成的特异性标志物[4]。研究发现OC通过结合胰岛β细胞膜上GPRC6a促进胰岛β细胞增生，对糖尿病及其进展有保护作用[5]，但也有研究认为OC是ESRD患者发生VC的独立危险因素[6]。本研究旨在探讨糖尿病肾病维持性血液透析(MHD)患者OC和VC的关系，为早期监测和预防糖尿病肾病患者发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料：2019年6月至2020年6月在我院血透中心进行透析、透析龄大于3个月的MHD患者共174例，按原发病分为糖尿病肾病组和非糖尿病肾病组。糖尿病肾病组72例中男性55例，女性17例，平均年龄(59.53±10.31)岁；非糖尿病肾病组102例中男性64例，女性38例，平均年龄(50.97±15.55)岁。2组患者均规律行血液透析治疗(3次/周，4 h/次)，透析液钙离子浓度为1.5 mmol/L。所有入选患者采血前停用影响钙、磷、维生素D代谢相关制剂3个月。排除标准：①原发病为肿瘤并发肾病、骨病；②患甲状腺及甲状旁腺疾病者；③患肝病及严重心脑血管疾病和妊娠哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 资料收集及检测方法： 收集所有患者的清晨空腹静脉血(前一次透析后间隔两日致下次透析前采血)。采用生化分析仪检测其钙、磷、血脂、白蛋白、同型半胱氨酸、血糖、糖化血红蛋白及炎症等指标；采用免疫化学发光法检测全段甲状旁腺激素(iPTH)、OC、25-羟维生素D[25-(OH)-VD]。

1.2.2 腹主动脉钙化评分及分级:采用改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐的侧位腹平片评估腹主动脉钙化[7]，并根据Kauppila腹主动脉钙化评分系统评分[8]。定义患者腹部侧位片上第 1～4节腰椎范围内所对应的腹主动脉，以椎间隙为界分为 L1～L4段，根据各节段腹主动脉前壁和后壁钙化累及范围给予评分，<1/3(计1分)、1/3～2/3(计2分)、>2/3(计3分)；按照累及各节段腹主动脉积分分为轻度(1～4分)、中度(5～15分)、重度(16～24分)。入选患者均由两位放射科医生独立评分，并取平均值作为该患者的最终评分结果。若评分相差>5分，则由第3名放射科医生评分，并取3个评分的平均值。

2 结果

2.1 2组患者临床指标及OC值比较:与非糖尿病肾病组相比，糖尿病肾病组患者年龄大，血糖、糖化血红蛋白高，钙、磷、同型半胱氨酸(Hcy)、25-(OH)-VD及OC均较低，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组患者一般资料、临床指标及OC值比较

2.2 2组患者VC发生情况比较:糖尿病肾病组所有患者均存在VC，其中无+轻度占6.94%，中度和重度占93.06%;非糖尿病肾病组中无VC和轻度占80.39%，中度和重度占19.61%，2组比较差异有统计学意义(χ2=91.08,P<0.05),见表2,糖尿病肾病VC中度和重度发生率高。

表2 2组患者不同程度VC发生情况的比较[n(%)]

2.3 糖尿病肾病组中不同VC分级患者OC值及临床相关指标比较:糖尿病肾病组患者VC分级从轻度到重度，25-(OH)-VD和OC值逐渐降低，ESR逐渐升高；轻度组分别与中度组及重度组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 糖尿病肾病组不同VC分级患者OC值及临床相关指标比较

2.4 logistic回归分析糖尿病肾病组相关因素和VC的关系:OC水平升高糖尿病肾病患者VC的发生风险降低(OR=0.936，P<0.05)，可能是VC的保护因素所致，而ESR(OR=1.039，P<0.05)可能是VC发生的因素。见表4。

表4 logistic回归分析糖尿病肾病组相关危险因素和VC的关系

3 讨论

骨钙素由成骨细胞分泌，参与调控骨代谢，也参与糖代谢。黄燕等[9]研究发现，胰岛细胞功能差，胰岛素抵抗明显，血糖控制差的糖尿病患者其血清OC水平很低，提示OC和糖代谢紧密关联。可能与高血糖影响骨代谢，诱导成骨细胞功能失调，抑制OC表达有关。LIU等发现[10]，成骨细胞可表达胰岛素受体，有利于糖代谢，高血糖状态下成骨细胞数量减少，OC合成减少，功能抑制，促使糖尿病进展。OC高表达可能提示对糖尿病及其相关并发症也有保护作用，而其低表达可能提示糖尿病及其并发症病情在进展。我们的研究结果显示，糖尿病肾病MHD患者血清OC值较非糖尿病肾病患者显著降低，而其年龄偏高、血糖控制不佳符合糖尿病及其并发症特点，和既往研究结果一致。

慢性肾脏病易并发矿物质骨代谢异常(包括钙、磷代谢紊乱，继发性甲状旁腺功能亢进症及VC等)除了因肾脏结构功能受损，内分泌功能紊乱等所致外，尚和机体氧化应激、微炎症等有关[11-13]。糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症，也是慢性肾脏病的主要病因之一。研究显示，糖尿病肾病患者体内高血糖、糖基化终末产物及其受体轴失衡，加上内分泌功能紊乱、氧化应激、微炎症等进一步促使血管内皮细胞、平滑肌细胞损伤，钙化抑制因子缺失，并向成骨细胞分化，诱发加速血管钙化，并发VC[14-16]，ESRD的MHD患者血流动力学改变，机体内环境失调会加剧VC进展。研究显示，MHD患者约50%发生VC[17]，我们的研究结果也显示，糖尿病肾病MHD患者均存在VC，且以中重度为主，中重度VC患者OC值较轻度患者显著降低，而血沉显著升高。同时糖尿病肾病患者较非糖尿病肾病患者血清钙、磷、25-(OH)-VD显著降低，表明糖代谢与骨代谢紧密关联，糖尿病肾病患者长期高血糖抑制成骨细胞活性，进而抑制OC的有效分泌，激活炎症反应。反之也说明OC可能是糖尿病肾病患者的保护因子，OC低表达可以预测VC，这在logistic回归分析糖尿病肾病组相关危险因素和VC的关系统计分析里也得到验证。

研究结果中糖尿病肾病患者的同型半胱氨酸水平较非糖尿病肾病患者低，可能与糖尿病患者在整个治疗中使用叶酸及甲钴胺纠正肾性贫血改善糖尿病周围神经病等因素有关。25-(OH)VD是钙磷代谢及骨代谢的重要调节激素，不仅对糖代谢和脂代谢有很好的调节作用，而且对糖尿病进展和血管钙化有很好的保护作用[18]。王英彪等[19]研究发现，糖尿病患者维生素D、OC水平均低于健康人群，表明糖代谢异常或异常糖基化代谢产物可能会阻止维生素D吸收和代谢，进而导致低钙、低磷及VC等。我们的研究也发现，不仅糖尿病肾病患者较非糖尿病肾病患者钙、磷及25-(OH)-VD水平显著降低，且糖尿病肾病轻度VC患者较中重度VC患者25-(OH)-VD、OC水平也显著降低。表明糖尿病肾病患者25-(OH)-VD不仅参与钙、磷代谢，也可能参与调节OC代谢，对OC的VC保护作用有益。我们将在后续的研究中进一步探索。

综上所述，对于ESRD患者，尤其原发病为糖尿病肾病的MHD患者需要在日常管理中及时监测和调控钙、磷、甲状旁腺激素、25-(OH)-VD等指标，预防其骨病及钙化防御等并发症，同时需要早期监测OC值，对于低表达者要早期查找原因并积极干预，预防血管钙化并发致命性心脑血管疾病。