股腘型下肢动脉硬化闭塞症介入治疗术后复发的影响因素分析

贾 旭， 潘升权， 项廷淼， 龙海灯， 王溢文， 殷世武

下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans,ASO)是由动脉硬化造成的下肢供血动脉内膜增厚、管腔狭窄或闭塞[1]，病情严重者可发展为严重肢体缺血(critical limb ischemia，CLI)，延误治疗易导致截肢。ASO腔内治疗大多在局麻下即可进行，成功率高，并发症少，近几十年应用量已超过传统下肢旁路手术[2]，但其面临着远期通畅率低，尤其是膝下病变及支架内再狭窄的问题[3-5]。为了探讨能否通过简单易行的方法从常规临床资料中发现ASO介入术后复发的影响因素，本研究对本科室近年来收治的股腘型下肢ASO病例进行了回顾性分析，发现平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)、红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)等与之具有关联性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年5月至2020年2月合肥市第二人民医院收治的96例股腘型下肢ASO患者的术前临床资料及随访资料。96例患者中，男67例，女29例，男女比例为2.31∶1；平均年龄(72.08±10.93)岁。手术方式单纯球囊扩张64例，球囊扩张+支架植入32例。泛大西洋学会联盟(Trans-Atlantic Inter-Society Consensus Ⅱ，TASC Ⅱ)分型A/B型13例，C/D型83例。所有患者均接受介入治疗。下肢ASO诊断标准依据中华医学会外科学分会血管外科学组《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》(2015年版)[1]。血常规检测采用迈瑞CAL8000流水线血液细胞分析仪及其配套试剂盒检测(迈瑞医疗国际有限公司，深圳，中国)。血生化指标检测采用日立7600自动分析仪进行，其中胱抑素C(cystatin C,CysC)检测试剂及校准品由北京利德曼生物有限公司提供。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、肌酐检测试剂及校准品由四川迈克公司提供。采用美国GE Lightspeed 64排VCT扫描机进行下肢CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)检查：嘱患者空腹，签署知情同意书，检查前行碘过敏试验。患者仰卧于检查床上，双臂上举，先行膈面至足尖定位像扫描，兴趣区设在双侧肾动脉开口水平腹主动脉内，触发阈值为150 Hu，扫描延迟时间为28 s，采用双筒高压注射器，以4.5～5 ml/s的速度经肘静脉注射含碘对比剂，注完后加注70～80 ml生理盐水。应用自动管电流调节技术(automatic tube current modulation,ATCM)进行扫描，电流50～300 mAs，层厚5 mm，重组层厚0.625 mm，矩阵512×512。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄>40岁；(2)有吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症等高危因素；(3)有下肢ASO的临床表现；(4)缺血肢体远端动脉搏动减弱或消失；(5)彩色多普勒超声、CTA等影像学检查显示相应动脉的狭窄或闭塞等病变。排除标准：(1)不能完成随访；(2)术后不能按时口服抗血小板药物，患有心脏病、高血压、糖尿病、高血脂等基础疾病不能接受规范化治疗的患者；(3)血液系统疾病、甲状腺疾病或肾病综合征晚期钙磷代谢紊乱患者。本研究已获得医院医学伦理委员会批准(2022-科研-049)。

1.3术前准备 完善心电图等入院常规检查，CTA等专科检查。无明显禁忌下均予阿司匹林肠溶片(德国拜尔医药保健有限公司，国药准字J20130078)，1次/d，100 mg/次口服；氯吡格雷(中国赛诺菲制药有限公司，国药准字J20180029)，1次/d，75 mg/次口服联合抗血小板治疗；立普妥(中国辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407)1次/d，20 mg/次口服稳定斑块。

1.4介入手术方法 常规选择对侧逆行股动脉穿刺入路，2%利多卡因穿刺点局部浸润麻醉。导丝无法通过闭塞段时采取腘动脉、膝下动脉逆穿对吻技术。造影明确病变血管，全身肝素化，采用真腔内成型、内膜下成型或逆穿对吻成型等多种手段确保导丝顺利通过闭塞段进入远端真腔流出道。保留导丝撤出导管，视闭塞段血管直径选择球囊(均为普通球囊)依次扩张病变血管，直至扩张完全再次造影明确改善情况：球囊扩张后病变段狭窄程度仍大于相应管腔30%、造影提示有夹层形成阻塞血流的腘动脉以上病变血管予以支架植入。对近关节处及膝下病变一般仅单纯行球囊扩张，对于反复狭窄的近关节处血管，必要时可植入跨关节支架。以管腔狭窄<30%或膝下动脉至少打通1支为手术成功标准。术后按压15 min后加压绷带包扎或采用血管缝合器封堵血管。

1.5术后处理及随访 所有患者术后予低分子肝素钙皮下注射，每12 h 1次(100 IU/kg)。抗凝3 d后更改为阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板。术后3个月、6个月、1年、2年通过门诊和电话方式随访，复查彩色超声/CTA，评估患者血管再通情况。术后复发定义为靶血管出现>50%的狭窄或闭塞。

2 结果

2.1两组患者一般资料比较 根据术后随访结果，将其分为复发组43例和无复发组53例。两组年龄、性别、既往史比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组手术方式、TASC Ⅱ分型比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2单因素分析结果 单因素分析结果显示，术前单核细胞(monocyte，MO)、RDW、葡萄糖(glucose，GLU)、Hcy、CysC水平在复发组和无复发组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 单因素分析结果

2.3多因素logistic回归分析结果 纳入上述分析中P<0.1的指标。考虑手术方式与TASC Ⅱ分型存在明显共线性，膝下病变一般仅行球囊扩张不植入支架，故予排除。有研究表明平均血小板体积的增大与股浅动脉支架内狭窄呈正相关[6]，故亦纳入回归方程。经其线性分析发现白细胞、中性粒细胞与MO存在明显共线性，故予剔除。最终将TASC Ⅱ分型、MO、RDW、MCV、平均血小板体积、GLU、CysC及Hcy纳入二元logistic回归，采用向前似然方法进行计算，结果显示TASC Ⅱ分型和CysC是术后复发的独立危险因素；MCV是术后复发的独立保护因素(P<0.05)。见表3。

表3 多因素logistic回归分析结果

2.4各指标对术后复发的预测价值 以介入术后复发为结局指标，绘制TASC Ⅱ分型、CysC、MCV的ROC曲线。结果显示TASC Ⅱ分型、CysC及MCV均能预测术后复发(P<0.05)，且以三者联合预测效能最高，曲线下面积(area under curve,AUC)为0.776，灵敏度为73.8%，特异度为78.0%。见图1，表4。

图1 预测术后复发ROC曲线图

表4 各指标对术后复发的预测价值

3 讨论

3.1下肢ASO是一种常见疾病，并发症严重，不加干预病死率较高。治疗上目前以腔内治疗为主，但其远期通畅率较差。一项介入治疗下肢ASO术后随访24个月的研究结果显示患者复发率高达41.1%[4]。目前，一般认为发病相关的危险因素有吸烟、糖尿病、高血压、高血脂、高同型半胱氨酸、慢性肾功能不全、炎性指标等[1]。但是术后复发的影响因素目前尚少有报道。了解术后复发的影响因素，及时对其进行早期干预，对提高远期通畅率及保肢率意义重大。

3.2本研究单因素分析结果显示，GLU、Hcy、CysC、MO、RDW与术后复发具有关联性。GLU的升高可加重微循环的病变，若患者合并糖尿病可出现胰岛素抵抗，加重血管内皮损伤，加速动脉粥样斑块形成，不利于血管保持再通。Hcy能引起血管内皮一氧化氮合成障碍，破坏一氧化氮介导的血管扩张；促进巨嗜细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)，加速脂肪对血管壁的黏附，同时氧化LDL-C，使得泡沫细胞增加，促进血栓形成，同样加速动脉粥样硬化的过程[7]。炎症反应已被证明在ASO的起始进展中发挥重要作用，MO在其中发挥着不可或缺的作用，通过巨噬细胞调节炎症因子，参与动脉粥样硬化斑块的形成、进展[8]，进而增加了术后复发的风险。本研究发现，RDW的增高是影响ASO预后的危险因素。RDW作为血常规里的常规指标，可反映循环红细胞体积异质性，常用于对贫血的评估，影响红细胞生成的因素(如炎症反应、激素水平、体内红细胞生成的原料是否缺乏等)都将影响RDW的大小，常在贫血、缺铁或输血患者中增高[9]。RDW在心血管疾病诊断预后的研究较多，有Meta分析表明RDW高的患者全因死亡率和心血管死亡率均高于RDW低的患者[10]；并且其增高还与深静脉血栓的形成有关，可作为血栓形成的预测指标[11]。其原因可能是慢性炎症及代谢紊乱的结果[12]。它的增高还与循环红细胞变形能力的下降有关[13]，这会影响红细胞的正常流动，使局部血液黏滞，流速减慢，并通过细胞间的碰撞挤压及血小板黏附介导血栓的形成[14-15]。在下肢ASO疾病中，RDW增高导致血小板黏附聚集，这将增加血管再次闭塞的风险。临床医师可以根据患者RDW增高的原因，相应地补充铁、叶酸、维生素B12等改善贫血状况，控制炎症反应，通过纠正激素水平来降低RDW，进而改善预后。

3.3本研究二元logistic回归分析结果显示，TASC Ⅱ分型、CysC是术后复发的独立危险因素，MCV是独立保护因素。近年采用介入手术治疗TASC Ⅱ C、D型下肢ASO文献报道较多，术后复发因素分析结果与本研究所示TASC Ⅱ分型是介入术后复发的独立危险因素一致。CysC作为一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物，被广泛应用于对肾功能的评价。有研究发现CysC与心血管疾病及ASO存在明显的相关性，是其预后的独立危险因素[16-17]。作为一种重要的内源性组织蛋白酶抑制剂，升高的CysC调节血管壁蛋白酶和抗蛋白酶活性促进动脉粥样硬化，参与炎症的发生发展。还通过与Hcy和组织蛋白酶相互作用，使Hcy水平升高导致血管损伤和血栓形成[18]，从而加速了血管的闭塞。MCV是衡量红细胞体积大小的标志物，其受年龄、遗传病(镰状细胞贫血、地中海贫血)、营养不良(铁、叶酸或维生素B12等的缺乏)和炎症等影响。近年来，MCV已成为冠心病不良事件的潜在预测因子。在一项老年患者的研究中，在二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)和凝血酶受体激活肽-6暴露后，通过表面附着的纤维蛋白原评估得出MCV与血小板反应性呈负相关[19]。Tscharre等[20]的研究表明低水平的MCV患者不良结局的发生率更高。在双抗血小板治疗期间，MCV与花生四烯酸和ADP诱导的血小板反应性呈负相关，即MCV水平越低，血小板的反应性越强，这表明低MCV患者对常规抗血小板治疗效果较差。此外，低水平的MCV与慢性炎症状态有关，亚临床的炎症状态可促进内膜增生和术后血管闭塞。本研究表明MCV是ASO介入术后复发的独立保护因素。提示可以通过控制炎症反应改善红细胞生成的微环境，治疗遗传病，补充红细胞生成的原料及纠正激素代谢水平等提高MCV，从而减少血小板的反应性，增加抗血小板治疗的疗效，改善预后。针对干预后MCV较低患者可适当增加抗血小板的剂量，来抵抗血小板的反应性增强。ROC曲线分析结果显示，将TASC Ⅱ分型、CysC及MCV进行综合考虑，对ASO介入术后再狭窄的发生能起到较好的预测作用。本研究为单中心回顾性研究，部分危险因素与预后之间关系的具体机制尚需进一步探讨。增加双抗剂量对抗血小板的高反应性仍需前瞻性试验进行验证。

综上所述，TASC Ⅱ分型、CysC、GLU、Hcy、MO、RDW与ASO介入术后复发具有关联性，TASC Ⅱ分型、CysC是影响预后的独立危险因素；MCV是独立的保护因素。临床医师可结合上述因素对患者的预后做出评估，为临床诊疗提供一定的参考，且其简便易行，易于推广。