罗沙司他对维持性血液透析肾性贫血患者的疗效

张艳艳，蔡 虹

（河南省开封市中医院，河南 杞县 475000）

维持性血液透析（MHD）是治疗肾病的重要手段，其虽能延长患者生存周期，但透析治疗无法完全代替肾脏的功能，据统计，长期血液透析患者发生肾性贫血的概率在90%以上[1]，且易出现心律失常、心功能障碍等并发症，对患者的生存质量造成严重影响。患者出现贫血主要由于肾功能受损，导致机体内促红细胞生成素（EPO）合成量下降，同时机体伴随一定程度叶酸、铁缺乏，因此，目前临床对于MHD肾性贫血患者主要采用铁剂和重组人促红素（rhEPO）治疗，能够补充贫血患者体内造血原料，促进红细胞生成，改善贫血状态。但长期应用rhEPO易诱发血栓形成、高血压等不良反应[2]，不利于患者恢复。相关研究显示低氧诱导因子（HIF）与肾性贫血的发生关系密切[3]，罗沙司他属于小分子HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，对机体内红细胞的生长、成熟具有调控作用。本研究采用罗沙司他联合琥珀亚酸铁治疗MHD肾性贫血患者，分析两组患者铁代谢水平、贫血指标、不良反应和炎症反应水平的变化。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料将我院2018年10月—2020年12月期间收治的107例MHD肾性贫血患者采用随机数字表法分为观察组和对照组。对照组53例，男27例，女26例；年龄32～59岁，平均（45.72±4.43）岁。观 察 组54例，男27例，女27例；年 龄32～58岁，平均（45.81±4.50）岁。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医学伦理委员会批准。

纳入标准：符合肾性贫血诊断标准[4]；MHD时间不低于30个月者；近1个月内未服用相关治疗药物者；患者及家属知情同意。排除标准：对研究所用药物过敏者；存在慢性活动性出血者；合并恶性肿瘤者；处于妊娠期或哺乳期者。

1.2 方法两组患者均给予琥珀亚酸铁（金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，国药准字H10930005，规格：0.1 g*20片）治疗，饭后口服，100 mg/次，3次/d。对照组增加rhEPO（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20090060，规格：2000 IU）治疗，静脉注射，3次/周，100～150 IU/kg/次，密切监测患者病情变化，遵医嘱及时调整用药剂量。观察组增加罗沙司他（珐博进医药技术开发有限公司，国药准字H20180024，规格：50 mg/粒）口服治疗，体重低于60 kg，100 mg/次，3次/周；体重在60 kg及以上，120 mg/次，3次/周，根据病情变化遵医嘱调整用药剂量。两组患者持续治疗3个月。

1.3 观察指标（1）贫血指标：于治疗前1 d和治疗周期结束后，采用血细胞分析仪检测血红蛋白（Hb）、红细胞计数（RBC）及血细胞比容（Hct）。（2）铁代谢水平：于治疗前1 d和治疗后，抽取患者晨间空腹静脉血4 mL，采用生化分析仪检测转铁蛋白饱和度（TSAT）、铁蛋白（SF）及转铁蛋白（TRF）水平。（3）炎症反应水平：于治疗前1 d和治疗3个月后，采集患者晨起空腹静脉血6 mL，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。（4）不良反应：记录治疗期间两组患者血压升高、腹泻腹痛、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理应用SPSS20.0软件进行数据分析，计数资料用n（%）表示，采用χ2检验；计量资料用± s表示，采用t检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后Hb、RBC及Hct变化比较两组治疗前Hb、RBC及Hct变化比较，P均＞0.05。同组治疗前后Hb、RBC及Hct变化比较，P均＜0.05；两组治疗后Hb、RBC及Hct变化比较，P均＜0.05。见表1。

表1 两组治疗前后Hb、RBC及Hct变化比较（± s）

表1 两组治疗前后Hb、RBC及Hct变化比较（± s）

组别 n Hb（g/L） RBC（×1012/L） Hct（%）观察组 治疗前 54 70.60±4.52 1.99±0.32 20.98±3.08治疗后 54 104.30±5.20 3.49±0.53 36.77±3.65对照组 治疗前 53 70.58±4.62 1.98±0.30 21.02±3.11治疗后 53 90.66±5.12 2.80±0.50 30.56±3.24

2.2 两组治疗前后TSAT、SF及TRF变化比较两组治疗前TSAT、SF及TRF变化比较，P均＞0.05。同组治疗前后TSAT、SF及TRF变化比较，P均＜0.05；两组治疗后TSAT、SF及TRF变化比较，P均＜0.05。见表2。

表2 两组治疗前后TSAT、SF及TRF变化比较（± s）

表2 两组治疗前后TSAT、SF及TRF变化比较（± s）

组别 n TSAT（%） SF（μg/L） TRF（g/L）观察组 治疗前 54 18.70±3.20 121.33±11.28 1.80±0.35治疗后 54 34.50±3.52 288.66±14.60 2.77±0.52对照组 治疗前 53 18.64±3.19 120.68±11.52 1.78±0.33治疗后 53 27.45±3.40 243.94±13.56 2.25±0.40

2.3 两组治疗前后 IL-6、CRP及TNF-α水平变化比较两组治疗前IL-6、CRP及TNF-α水平变化比较，P均＞0.05。同组治疗前后IL-6、CRP及TNF-α水平变化比较，P均＜0.05；两组治疗后IL-6、CRP及TNF-α水平变化比较，P均＜0.05。见表3。

表3 两组治疗前后IL-6、CRP及TNF-α水平变化比较（± s）

表3 两组治疗前后IL-6、CRP及TNF-α水平变化比较（± s）

组别 n IL-6（pg/mL） CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）观察组 治疗前 54 128.95±10.59 70.32±6.18 23.22±3.04治疗后 54 62.56±7.14 50.44±5.61 15.22±3.23对照组 治疗前 53 129.64±10.63 70.34±6.21 23.25±3.05治疗后 53 82.35±8.25 58.42±5.80 18.80±3.45

2.4 不良反应观察组54例，发生恶心呕吐1例，腹泻腹痛2例，不良反应发生率为5.56%；对照组53例，发生血压升高6例，恶心呕吐8例，腹泻腹痛3例，不良反应发生率为32.08%。两组不良反应发生率比较，P＜0.05。

3 讨论

肾性贫血主要原因是肾功能受损、内源性EPO合成减少、体内代谢毒素大量堆积以及蛋白、铁等成分摄入不足，同时机体所存在的炎症反应、氧化应激、感染等也是其影响因素[5]。主要表现为纳差、肌无力、注意力分散及记忆力下降等，若未及时治疗可因严重贫血诱发心血管疾病，威胁患者生命安全。目前临床多采用琥珀亚酸铁和rhEPO进行治疗，EPO是肾脏分泌的一种活性糖蛋白，能够作用于骨骼中的造血祖细胞，促进其增殖分化，rhEPO能够与其发挥相同作用[6]，通过补充铁剂，能够为血红蛋白合成提供原料，从而改善患者贫血状态。临床数据显示，受人体对铁剂吸收效果和rhEPO应用剂量的影响，采用琥珀亚酸铁和rhEPO进行治疗虽有一定作用，但仍有部分患者贫血状态改善效果欠佳[7]。而罗沙司他是由α、β亚基共同构成的异源二聚体，具有刺激机体分泌内源性EPO的作用，能够促进骨髓中原始红细胞发育成熟，改善患者症状。

铁是人体必需的微量元素，可参与Hb的合成，MHD患者可出现不同程度厌食症状，导致铁元素摄入量不足，加上机体内铁丢失，使患者铁代谢水平出现异常，从而诱发贫血。研究发现，观察组治疗后TSAT、SF、TRF、Hb、RBC、Hct水平均高于对照组，提示采用琥珀亚酸铁和罗沙司他治疗能够更好调节患者铁代谢水平，纠正贫血状态。琥珀亚酸铁是临床常用铁剂，能够为患者提供充足的铁元素，促进铁代谢水平恢复正常，防止因造血原料不足而加重贫血状态。加用rhEPO治疗后，通过提高机体内EPO水平，促进骨髓中未成熟红细胞加速向成熟红细胞转化，从而纠正贫血状态。但人体肠道对铁剂吸收能力有限，单纯提高EPO水平无法改变胃肠道对铁的利用率，导致铁代谢水平和贫血指标改善效果欠佳。罗沙司他进入人体后，可在低氧环境中抑制HIF降解[8]，而HIF是具有调控EPO基因的转录因子，因此加用罗沙司他能够提高机体内EPO水平，同时能够提高TRF表面受体活性，增强人体肠道对铁剂的吸收、利用能力，从而改善铁代谢水平，促进血细胞生成，纠正贫血状态。

CRP是一种非特异性炎症标志物，在机体受损时其含量可快速上升；TNF-α是一种小分子蛋白，能够介导炎症反应；IL-6是由内皮细胞、巨噬细胞等分泌的炎症因子。肾性贫血患者铁代谢水平异常，体内铁调素水平较高，导致肠道对铁元素吸收作用受到抑制，加重患者病情，且患者长期接受透析治疗，机体更易出现损伤，导致炎症因子水平升高。研究发现，观察组治疗后IL-6、CRP、TNF-α水平均低于对照组，说明加用罗沙司他治疗能够更好降低机体内炎症反应水平。rhEPO是由165个氨基酸所组成的糖蛋白，进入人体后能够与造血祖细胞表面受体结合，促进其增殖、分化，并稳定红细胞膜结构，从而纠正患者贫血状态，改善患者病情，减轻机体损伤程度，降低炎症因子水平，但效果欠佳。低氧状态会刺激红细胞产生，HIF能够感知组织缺氧，识别贫血状态。罗沙司他进入人体后能够抑制HIF分解，促进红细胞生成，缓解患者贫血状态，同时罗沙司他能够激活TRF受体活性，恢复铁代谢水平，使铁调素水平降低[9]，进一步改善患者病情，避免机体损伤加重炎症因子释放，从而降低炎症反应水平。

综上所述，罗沙司他联合琥珀亚酸铁治疗MHD肾性贫血疗效明显，能够降低炎症反应水平，纠正贫血状态，改善铁代谢水平，值得临床推广应用。