脑出血急性期患者睡眠障碍与DA、ACH相关性分析

刘凌云，曾维军

（湘南学院附属医院，湖南 郴州 423000）

脑卒中是常见的临床疾病，且致死率很高[1]。既往研究注重于如何恢复卒中患者的神经功能，而忽视了临床常见伴随症状，如卒中相关睡眠障碍（stroke-related sleep disorders,SSD）。SSD指的是卒中后首次出现或既往存在卒中后加重的睡眠障碍综合征[2]。近年研究发现SSD可增加患者脑卒中复发率、致残率和致死率[3]。脑出血（Intracerebral Hemorrhage,ICH）属于出血性脑卒中，几乎所有ICH患者均存在睡眠障碍。其发病机制尚不明了，可能与炎症反应、免疫因子、机体神经递质水平变化有关[4]。研究表明多巴胺（Dopamine，DA）、乙酰胆碱（Acetylcholine，ACH）是调节睡眠的重要神经递质[5-6]。本研究通过分析ICH急性期患者睡眠障碍与神经递质DA、ACH的相关性，探讨ICH患者睡眠障碍的可能机制，为今后SSD的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料将2020年6月—2021年6月入院治疗的ICH患者依据入院顺序进行编号，随机抽取60例为观察组，其中男34例，女26例；年龄50～78岁，平均（ 63.8±14.2）岁；病程24 h～14 d，平均（7.56±6.23）d；基础疾病：高血压40例，2型糖尿病12例，高脂血症8例；既往史：吸烟40例，饮酒20例。同期入体检中心无睡眠障碍的非卒中体检者，依据入体检中心顺序进行编号，随机抽取60例为对照组，其中男33例，女27例；年龄48～79岁，平均（63.5±13.9）岁；基础疾病：高血压42例，2型糖尿8例，高脂血症10例；既往史：吸烟32例，饮酒28例。两组患者一般资料比较，P＞0.05，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，且所有入选对象自愿参与研究并签署知情同意书。

观察组纳入标准：均经头颅CT确诊，满足《中国脑出血诊治指南（2019年）》中ICH诊断标准及《国际睡眠障碍分类-第3版》睡眠障碍诊断标准；匹兹堡睡眠质量指数问卷（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）评分＞7分；发病前未服用安神、改善睡眠及抗精神病类药物；发病后首次出现睡眠障碍或发病前1周无睡眠障碍；患者神志及认知功能正常，能有效完成问卷测评。排除标准:合并严重肝肾疾病、自身免疫性疾病、脑外伤出血、传染性疾病、造血系统、肿瘤及精神疾病等；其他原因导致的失眠；意识障碍或认知功能障碍者；孕产妇等。

对照组纳入标准：年龄40～80岁；既往无卒中病史者；体检前1周无睡眠障碍情况；近期未服用镇静、安神、抗精神病类等对中枢神经系统有影响的药物；认知功能正常能有效完成问卷测评并按时来院配合抽血检查；有基础疾病：如高血压病、2型糖尿、高脂血症等，入选后按医嘱配合服用调脂、降压、降糖等药物。排除标准：既往有卒中或者脑外伤病史，有严重的肝肾功能障碍、血液系统、肿瘤、精神障碍及其他系统严重疾病；认知功能或意识障碍。

1.2 方法观察组患者经PSQI 评分评估后给予右佐匹克隆片（国药准字H20100074，成都康弘药业集团股份有限公司，规格为每片3 mg）改善失眠，每日睡前口服，剂量为3 mg；同时积极治疗原发疾病ICH，控制血糖、血压（根据患者血糖及血压情况选择降糖及降压药物）、调脂（阿托伐他汀钙片，辉瑞制药有限公司，国药准字：H20051408，规格为每片20 mg，20 mg/d）、脱水降颅压（甘露醇注射液，江苏正大天晴药业集团股份有限公司，规格：250 mL；甘油果糖氯化钠注射液，南光化学制药股份有限公司，规格：250 mL；使用剂量及频次根据出血量酌情调整）、维持水电解质平衡等。对照组患者经PSQI评分评估后给予同等样式淀粉制安慰剂睡前口服，并予以口服药物控制血压、血糖、调脂（同观察组）等治疗。两组治疗时间为3周。治疗期间，遵医嘱，禁止饮浓茶、咖啡及酒精等有刺激成分或影响药物疗效的饮料。

1.3 观察指标（1）PSQI评分：PSQI 评分是由19个自评项目及5个他评项目构成，其中第19个自评项目及5个他评项目不参与计分。剩余18个自评项目组成0～3分的7个因素。0分表示无困难，3分表示非常困难。7个因素总和分数为0～21分。总分＜3分表示睡眠质量好，3～7分表示睡眠质量可，≥8分为睡眠质量差。分数越高提示睡眠障碍越重。（2）神经递质：采用酶联免疫吸附法测定两组患者治疗前血液中 DA、ACH水平及治疗3周后DA、ACH水平，使用人多巴胺ELISA试剂盒（上海梵态生物科技有限公司）及人乙酰胆碱ELISA试剂盒(上海研生实业有限公司)进行测定，检测仪器使用美国赛默飞酶标仪（Multiskan FC）。

1.4 统计学处理应用SPSS20.0 统计软件，计量资料以± s表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；相关性分析采用Logistic多重线性回归分析，以PSQI评分为自变量，DA、ACH水平为因变量，分析PSQI 评分与DA、ACH 水平的相关性，并进一步绘制散点图；以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前PSQI评分及DA、ACH水平比较治疗前观察组 PSQI 评分、DA水平显著高于对照组（P＜0.05），ACH 水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前PSQI评分及DA、ACH水平比较（± s）

表1 两组治疗前PSQI评分及DA、ACH水平比较（± s）

组 别 n PSQI（分） DA（ng/L） ACH（μg/L）观察组 60 17.24±8.34 118.42±15.34 70.12±15.31对照组 60 5.23 ±2.14 70.24±6.45 101.35±10.62

2.2 两组治疗前PSQI评分与DA、ACH水平的相关性观察组PSQI评分与DA水平呈正相关，与ACH水平呈负相关。对照组PSQI评分与DA、ACH水平无相关性。见表2。

表2 两组患者PSQI评分与DA、ACH水平的相关性分析

2.3 观察组治疗前PSQI评分与DA、ACH水平相关性散点图见图1、图2。

图1 观察组治疗前PSQI评分与DA水平相关性

图2 观察组治疗前PSQI评分与ACH水平相关性

2.4 两组治疗前后PSQI评分、DA、ACH水平比较两组治疗后PSQI 评分、DA、ACH 水平比较，P＜0.05。对照组治疗前后PSQI评分、DA及ACH水平比较，P＞0.05。观察组治疗前后PSQI评分、DA及ACH水平比较，P＜0.05。见表3。

表3 两组治疗前后PSQI评分及DA、ACH水平比较（± s）

表3 两组治疗前后PSQI评分及DA、ACH水平比较（± s）

组 别 n PSQI（分） DA（ng/L） ACH（μg/L）观察组 治疗前 60 17.24±8.34 118.42±15.34 70.12±15.31治疗3周后 60 8.12 ±2.23 82.21±9.24 98.12±13.64对照组 治疗前 60 5.23 ±2.14 70.24±6.45 101.35±10.62治疗3周后 60 5.16 ±2.13 70.12±6.39 101.68±10.84

2.5 不良反应观察组60例，出现转氨酶轻微升高1例，肌酐值轻微升高1例，肌酸激酶轻微升高1例，1周后复查肝肾功能及心肌酶均恢复正常。对照组患者无明显不良反应。两组比较，P＞0.05，差异无统计学意义。

3 讨论

ICH睡眠障碍患者，因体内神经递质及神经内分泌功能失衡、炎症因子释放，致使卒中再发率、死亡率及卒中后抑郁率高于无睡眠障碍组[7-9]。因此，探讨ICH急性期睡眠障碍的机制，减少ICH患者睡眠障碍的发生率，具有重要临床研究价值。 流行病学调查显示：ICH患者存在睡眠障碍者高达62.22%[10]。Lynda等的研究表明ICH与睡眠障碍相关，可影响睡眠周期中的两个时相（非快速眼动睡眠期及快速眼动睡眠期）[11]。研究结果显示观察组睡眠障碍程度（PSQI评分）显著高于对照组，验证了ICH与睡眠障碍具有一定相关性，这与Lynda等人的研究结果一致。

研究结果还显示，ICH发生后患者睡眠障碍的严重程度（PSQI评分）与DA水平呈正相关，与ACH水平呈负相关，且观察组患者治疗3周后，随着DA水平的降低，ACH水平的升高，ICH患者睡眠障碍明显缓解（PSQI评分显著下降）。而无睡眠障碍的非卒中体检者PSQI评分与DA、ACH水平无相关性。分析原因可能与DA属于单胺类神经递质，在中枢神经系统中广泛存在，具有兴奋作用，维持苏醒状态。正常水平的DA，可降低苏醒频次，确保高质量睡眠。高水平DA可使机体保持持续兴奋状态从而导致入睡困难[12]。ICH后体内DA水平显著升高，导致睡眠障碍，这与本研究PSQI评分和DA水平呈正相关结果一致。ACH不仅与学习、记忆相关，且对维持意识清醒起重要作用[13]。研究发现ACH即可通过nAChRa2、nAChRβ2受体促进内源性睡眠，又可通过nAChRa3受体刺激机体介导唤醒[14]，当ACH水平发生变化时可能诱导不同受体过度表达造成睡眠障碍。

综上所述ICH急性期患者睡眠障碍与DA、ACH水平存在相关性，其水平能够一定程度反映睡眠障碍的严重程度。