铁基磁性纳米材料在神经调控应用中的研究进展

柳东芳，顾 宁

(1.东南大学医学院 江苏省分子影像与功能影像实验室，江苏 南京 210009) (2.东南大学生物科学与医学工程学院 生物电子学国家重点实验室 江苏省生物材料与器件重点实验室，江苏 南京 210009)

1 前 言

神经调控技术是通过物理或化学手段调节神经元活性，影响特定神经网络功能，从而改善患者临床症状的生物医学工程技术。作为一种可逆的物理调控过程，神经调控技术能够引起局部神经功能改变、神经可塑性变化和神经环路重塑，是神经科学基础研究和神经系统疾病治疗的重要手段。

神经调控技术发展迅速，包括脑深部电极植入术(deep brain stimulation, DBS)、迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation, VNS)、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)、光遗传学、超声脑刺激术等，被广泛应用于临床治疗或基础研究中。不同的神经调控技术各有其特点和局限。例如，DBS是目前临床上最常用的神经调控技术，能够有效治疗帕金森病、特发性震颤和癫痫等疾病[1-3]，但这种方法具有侵入性，且缺乏细胞类型特异性，不适合对特定神经元进行刺激。光遗传学可以高时空精度地控制神经元，但需要引入外源性的光敏蛋白。此外，电场和光会被组织强烈衰减，使用电场或光学方法分析大脑深部核团的复杂网络，需要向大脑中植入电极或光纤，这为研究在自由活动状态下的深部脑区神经回路功能和疾病治疗带来了不便[4]。rTMS是已经应用于临床的一种无创的磁刺激神经调控技术，但随着刺激深度的增加，磁场在脑中的刺激范围也会增大，无法实现对深部脑区的精确调控[5]。纳米技术的发展为解决神经调控研究中的问题提供了一个重要途径。由于小尺寸效应，纳米材料具有独特的物理性质，定植于目标脑区后，能够将外部电场、光、磁场或超声波等能量转化为目标区域的局部信号，如电、光、热、机械力等，实现对大脑的远程无线精确调控[6-8]。例如，在光遗传学中，由于可见光穿透深度有限，需向大脑中植入光纤来激活神经元光敏蛋白。植入脑中的上转换纳米材料，能够将具有较高穿透深度的近红外入射光转化为可见光，实现无需植入光纤的光遗传学刺激[9]。

磁性纳米材料具有独特的磁学性质，将其植入目标脑区，结合低频磁场高组织穿透性的特点，有望实现对任意深度神经元的无线精准调控。例如：植入脑中的磁性纳米颗粒(magnetic nanoparticles, MNPs)在低频磁场作用下，通过磁热遗传学调控神经元，可控制小鼠的神经活动、基因表达和激素释放等[10,11]。本文将对MNPs介导的神经调节研究的最新进展、纳米颗粒的设计和工作原理等进行总结；讨论磁性纳米材料在脑中的植入稳定性、生物安全性以及纳米材料与神经元之间的相互作用。

2 磁性纳米材料介导的神经调控技术

磁性纳米材料能够介导外部磁场产生高度局限于纳米颗粒表面局部区域的热、电、机械力等刺激信号[12-14]，激活神经元上内源性表达的或转基因表达的敏感离子通道或特异性受体。其工作机制主要有5种，包括磁遗传学、磁热、磁机械、磁电和磁化学遗传学。

2.1 基于磁遗传学的神经调控技术

为了实现磁场对神经元的远程调控，科学家设计出磁性合成蛋白，如将铁硫簇组装蛋白1、铁蛋白等作为磁受体，通过基因技术融合到神经元膜或离子通道上，实现磁场对神经元的非侵入性激活，这种技术被称为“磁遗传学”[15,16]。Wheeler等将大鼠的瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4(TRPV4)蛋白与铁蛋白融合，称为“Magneto 2.0”，通过磁遗传学将Magneto 2.0表达在纹状体多巴胺受体神经元上，在5 mT的弱磁场刺激下，即可实现对斑马鱼和小鼠的行为控制[16]。Stainly 等利用融合了铁蛋白纳米颗粒的热敏性辣椒素受体阳离子通道蛋白(TRPV1)，在磁场作用下对胰岛素基因表达进行调控。利用射频或静磁场刺激铁蛋白TRPV1和钙离子依赖性胰岛素共表达转基因间充质干细胞，能够激活TRPV1引发钙离子内流，刺激胰岛素基因表达和胰岛素原释放。该研究表明，磁遗传学能够实现对转基因表达的远程无创调控[17]。

磁遗传学具有远程无创精确调控神经元的潜力，为研究不同类别神经元在大脑发育和疾病中的生理功能提供了有力工具。因此，磁遗传学的研究一经报道就受到了广泛的关注，也引起了争议和质疑。Meister认为这些实验结果违反已知的生物物理机制。他通过理论计算证明，在上述报道中所使用的铁蛋白由于含有的铁原子数量少，仅具有弱顺磁性，在磁场作用下产生的力、扭矩或热量远小于激活机械敏感性或热敏感性离子通道的阈值，无法对膜通道产生预期的作用[18]。一系列独立的实验研究也表明，表达融合了铁蛋白的敏感离子通道(TRPV1、TRPV4等)的神经元，在已报道的磁场条件下不能被有效调控[19-22]。最近有研究者尝试从生化或物理等不同的角度解释磁遗传学刺激机制，提出铁蛋白标记的离子通道激活可能与射频波通过铁诱导的脂质氧化[23]，或铁蛋白纳米颗粒在磁场磁化过程中磁熵变化产生的热量相关[24]。

2.2 基于磁热遗传学的神经调控技术

磁性材料在交变磁场(alternating magnetic field, AMF)下能够产生热量，这种物理现象被称为磁热效应。磁性纳米材料在AMF作用下产生的热量，可激活表达在神经元上的热敏离子通道(如TRPV1)，引起神经元活性改变。TRPV1是瞬时受体电位阳离子通道的一个亚家族，在外界条件如热、辣椒素、细胞外低pH值等刺激下，允许钙离子选择性地进入细胞，导致神经元膜去极化[25]。内源性TRPV1在啮齿类动物大脑中低表达。在人脑内侧额叶回和扣带回中，TRPV1主要表达在星形胶质细胞上，而在神经元中低表达[26]。因此，磁热调控神经元的研究，往往需要引入外源性的热敏离子通道，又被称为“磁热遗传学”。

TRPV1离子通道的激活温度为42 ℃[27]，接近人体正常体温，在磁热升温激活TRPV1离子通道的同时，还要防止过量热量对脑组织的损伤。鉴于此，在磁热遗传学神经调控的研究中，多采用具有高产热效率的MNPs对神经元进行短时间的磁热刺激[28, 29]。例如，Chen等合成了粒径为22 nm的氧化铁纳米颗粒，这种纳米颗粒具有高比损耗功率，在AMF下作用10 s，即可使水溶液温度快速上升到43 ℃，在随后50 s的静止期，又冷却到37 ℃。这种短时间、间歇性的AMF能够有效激活TRPV1离子通道，引起神经元膜去极化，并避免对脑组织的热损伤。植入小鼠腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)的氧化铁纳米颗粒，在外加AMF作用下可选择性地远程激活VTA脑区神经元[29]。Huang等将直径为6 nm的锰掺杂氧化铁纳米颗粒靶向到表达了外源性TRPV1的细胞膜上，在射频磁场下作用5 s，即可引起细胞膜局部温度升高到43 ℃，激活TRPV1离子通道，引发神经元动作电位。该研究首次实现了对活细胞TRPV1离子通道的远程磁激活，并触发秀丽隐杆线虫的热回避行为。结合在细胞膜上的MNPs产生的热量高度局限于膜区域，与游离MNPs相比，其升温速度和停止加热后恢复到环境温度的速度也更快，有助于更好地避免对脑组织的伤害[30]。随后，该研究组将CoFe2O4-MnFe2O4核壳结构纳米颗粒靶向到小鼠不同脑区的神经元膜表面(图1)，通过AMF 进行间隔1 min的循环刺激，可调控相应脑区神经元，唤起自由活动小鼠的运动行为改变，选择性地激活大脑深部神经回路[10]。

图1 膜结合的磁性纳米颗粒(MNPs)磁热激活TPRV1离子通道[10]：(a)中和亲和素修饰的MNPs通过生物素化靶向神经元膜蛋白的抗体连接到神经元膜上；(b)施加交变磁场(AMF)加热膜结合MNPs，激活TRPV1通道，引发钙离子内流；(c)用于体外研究的结合了AMF的荧光显微镜装置;(d)MNPs的TEM照片，图中标尺为100 nm；(e)GCaMP6f+神经元(绿色)、MNPs标记神经元(红色)、GCaMP6f和MNPs信号叠加的荧光显微镜照片及光学显微镜照片(从左至右)，图中标尺为10 mm；(f)AMF作用下DyLight 550荧光强度、MNPs附近的温度(灰线)和GCaMP6f荧光信号的变化(绿线)Fig.1 The TPRV1 ion channel is activated by heating membrane-bound magnetic nanoparticles (MNPs) using an alternating magnetic field[10]: (a) MNPs are functionalized with NeutrAvidin, and attached to the neuronal membrane via biotinylated antibodies targeting membrane proteins; (b) alternating magnetic field (AMF) heats the membrane-bound magnetic nanoparticles, and activates the TRPV1 channels, resulting calcium influx; (c) the experimental setup combines AMF and fluorescence microscopy for in vitro studies; (d) TEM images of the magnetic nanoparticles, scale bar is 100 nm; (e) from left to right: fluorescence micrographs of GCaMP6f+ neurons (green), MNPs labeled neurons (red), overlay of the GCaMP6f+ and MNPs signals, transmitted light image of the same neurons, scale bar is 10 mm; (f) the change of DyLight 550 fluorescence intensity (red line), temperature near the MNPs, and the GCaMP6f fluorescence signal recorded in the neuron decorated with nanoparticles during AMF application

最近，氧化铁纳米颗粒还被用于磁热遗传学治疗帕金森病的研究中[31]。注射到小鼠丘脑底核区的氧化铁纳米颗粒，在AMF作用下能够刺激表达了TRPV1的神经元引起神经兴奋，远程诱导小鼠运动行为的改变，从而显著改善轻度和重度帕金森病小鼠模型的运动缺陷。

外周神经和胃肠道、胰腺、心脏等器官高表达内源性TRPV1[32]，利用磁性纳米材料对这些神经或器官进行磁热刺激，可实现不依赖于转基因技术的神经和器官功能调控。如在最近的研究中，Rosenfeld等使用MNPs，在AMF作用下激活小鼠肾上腺皮质和髓质细胞的内源性TPPV1离子通道，可控制肾上腺素和皮质酮的快速释放[11]。

2.3 基于磁电效应的神经调控技术

神经网络是由众多神经元组成的复杂生物电回路，神经元之间通过电场能量直接或间接地传递信息。因此，神经网络对外界电场非常敏感。基于微电极的DBS是目前临床应用最广泛的神经调控技术[33]。然而，由于电极具有侵入性，且需要定期更换电池，为患者带来隐患和不便，因此发展非侵入性的无创DBS技术具有重要的意义[34, 35]。磁电(magnetoelectric, ME)纳米颗粒能够将远程的磁场原位转化为目标脑区局部电场，实现对神经回路的无线精确调控[36-39]。Yue等对利用ME纳米颗粒刺激大脑深处的神经活动进行了计算研究，并优化了将帕金森患者大脑电场脉冲序列调节到正常人水平的刺激条件，从理论上证明了ME纳米颗粒调控神经系统的可行性[38]。随后，他们利用ME纳米颗粒，对小鼠大脑神经网络进行调控。ME纳米颗粒由2种材料复合而成：磁致伸缩的CoFe2O4纳米颗粒和压电纳米粒子BaTiO3。在外部AMF作用下，CoFe2O4发生应变，施加在BaTiO3上产生电荷分离(图2)。将该纳米颗粒通过尾静脉注射到小鼠体内，在脑部外加磁场作用下，ME纳米颗粒通过血脑屏障进入脑实质内，影响神经网络局部电信号，引起钙离子内流，激活神经元动作电位[36]。通过对小鼠尾静脉注射ME纳米颗粒能够实现无创的神经调控，然而，仅有约10%的纳米颗粒能够进入目标脑实质中，且纳米颗粒分布范围不能精确定位，在磁场作用下，可引起整个神经网络的激活。此外，通过尾静脉注射的ME纳米颗粒进入脑内后有效工作时间仅为24 h，无法满足神经调控需要反复操作的需求。Kozielski等利用立体定位仪将ME纳米颗粒定向注射到小鼠丘脑底区域，在外加直流和交流磁场共同作用下，能够激活小鼠丘脑底神经元，并调节皮质-基底神经节-丘脑皮质神经回路，提高丘脑运动皮层和室旁核区域的神经元活性,同时引起实验小鼠丘脑皮层回路刺激相关的运动行为改变[39]。

图2 磁电(ME)纳米颗粒用于远程调控小鼠神经元[39]：(a)磁致伸缩和压电复合材料在磁场下产生电荷分离示意图，(b)ME纳米颗粒在直流磁场叠加交流磁场下最佳磁电输出原理示意图，(c)体内ME纳米颗粒给药方法及磁场刺激示意图Fig.2 Magnetoelectric (ME) nanoparticles mediate remote regulation of mouse neurons[39]: (a) schematic demonstrating two-phase magnetoelectricity in ME nanoparticles made from magnetostrictive and piezoelectric materials that are strain-coupled, (b) schematic demonstrating the rationale for using a large direct current (DC) magnetic field overlaid with an alternating current (AC) field to generate optimal magnetoelectric output, (c) diagram for method of in vivo ME nanoparticles administration and wireless stimulation using an AC and DC magnetic field

超顺磁性氧化铁纳米颗粒具有良好的生物相容性，是研究最为广泛的一类磁性纳米材料。目前，已有多种超顺磁性氧化铁纳米颗粒获FDA批准应用于临床。作者团队利用已获批临床试验许可的超顺磁性氧化铁纳米颗粒(瑞存®)，结合轻度磁脉冲序列，建立了联合磁性刺激系统[13]。将氧化铁纳米颗粒定位注射到抑郁症模型小鼠的左前额叶皮层，在低频脉冲磁场的刺激下，可快速改善抑郁症小鼠的抑郁样症状。氧化铁纳米颗粒在磁场下的电磁感应引起磁感应电压的增强(图3)[11]，并且这些效应高度局限于纳米颗粒周围区域，对神经回路调节具有高选择性，具有潜在的临床应用价值。

图3 水凝胶模型中氧化铁纳米颗粒的电磁感应效应[11]：(a)γ-Fe2O3纳米颗粒TEM照片和γ-Fe2O3水溶液照片(插入小图)，(b)磁电感应测量示意图，(c)不同磁场频率下的感应电压，(d)加入γ-Fe2O3引起感应电压增强Fig.3 Magneto-electric induction effects of a hydrogel phantom injected iron oxide nanoparticles[11]: (a) TEM image of the γ-Fe2O3 nanoparticles and external view of the γ-Fe2O3 aqueous solution (inset), (b) schematic of measurement of magneto-electric induction, (c) magneto-electric induction under different field frequencies, (d) the presence of the γ-Fe2O3 nanoparticles enhances the induced voltages

2.4 基于磁致机械力的神经调控技术

在运动磁场的作用下，磁性纳米颗粒能够产生机械力，激活表达在神经元上的机械敏感离子通道，如TRPV4、压电型机械敏感离子通道元件(PIEZO)和N型机械敏感性钙离子通道等，实现对神经元活性的调控[40, 41]。

Tay等将神经元网络生长在具有高磁场梯度的微加工基底上，将淀粉包覆的氧化铁纳米颗粒附着在神经元膜上，在外加永磁铁的作用下，膜结合的氧化铁纳米颗粒可以拉伸脂质双层，诱导内源性机械敏感性N型钙离子通道的开放，活化神经元。通过长期磁刺激，可调节兴奋性和抑制性离子通道/受体的比率，促使脆性X综合征(FXS)神经元网络模型过表达的N型钙离子通道数量恢复到正常神经元水平，并增加抑制性GABAA离子受体的表达[41,42]。他们还利用透明质酸磁性水凝胶对高表达TRPV4和PIEZO2离子通道的背根神经节(DRG)神经元进行磁刺激，发现短暂磁机械刺激通过激活TRPV4和PIEZO2离子通道诱导DRG神经元活化；长期磁刺激会降低DRG神经元PIEZO2离子通道的表达，有望用于调节慢性疼痛中过表达的PIEZO2离子通道[40]。在上述研究中，神经元需要生长在高磁场梯度的基底或水凝胶中，这限制了其在活体中的应用。

在激活机械敏感离子通道的研究中，磁性颗粒需具有较高的磁感应强度，因此往往采用铁磁性的磁性颗粒。在提高磁性纳米材料磁感应强度的同时，还需要解决其胶体稳定性的问题。Gregurec等制备了具有磁涡旋基态的Fe3O4纳米盘[43]，在没有磁场的情况下，纳米盘的涡旋结构表现为接近零的净磁矩，因此磁性纳米盘具有良好的胶体稳定性；在磁场作用下，纳米盘磁矩从涡漩转变为平面内磁化状态，产生较大的磁扭矩，在缓慢变化的弱磁场作用下就可以在细胞水平上诱导DRG神经元TRPV4离子通道开放。

Lee等制备了一套模拟自然界中磁感应的磁扭矩装置，在外加磁场下对小鼠神经元进行远程刺激，调控自由活动小鼠的行为[44]。他们将粒径为25 nm的锌掺杂氧化铁八面体纳米颗粒连接到粒径为500 nm的聚苯乙烯基底上，组装合成了粒径约500 nm的磁性纳米球。组装后的纳米球饱和磁化强度比单个的氧化铁纳米颗粒大～470倍，能够为机械敏感离子通道激活提供足够的扭力；磁矫顽力保持在30 Oe的弱铁磁性，使其在溶液中保持良好的胶体稳定性。通过表面修饰的Myc抗体，磁性纳米球能够特异性靶向神经元Myc标记的外源性PIEZO1通道蛋白。在圆形旋转磁场作用下，产生皮牛顿数量级的扭力，激活运动皮层神经元，增强小鼠的运动能力。

2.5 基于磁化学遗传学的神经调控技术

磁性纳米材料在AMF下的磁热效应除了能够激活神经元热敏离子通道外，还可通过与热敏化合物结合，远程触发神经调节剂的局部释放，实现对神经元高时空精度的化学遗传调控。

Rao等将神经调节剂和Fe3O4纳米颗粒共同负载到热敏脂质体中，通过低频AMF触发神经调节剂的释放，远程对神经元进行化学调控。利用特定药物激活特定受体(DREADDs)技术，将负载氯氮平N-氧化物(CNO)的磁性热敏脂质体注射入小鼠VTA脑区，通过低频AMF远程刺激热敏脂质体释放CNO，激活表达hM3D(Gq)受体的转基因神经元，增强小鼠活动性。随后，他们又将多巴胺受体1(DRD1)激动剂SKF-38393负载到热敏脂质体中，用于低频AMF刺激小鼠伏隔核中表达DRD1的神经元，控制小鼠的社交行为[45]。Park等将Fe3O4纳米颗粒包覆到聚酸酐或聚酯支架中，利用磁性纳米颗粒在AMF下的磁热效应，加速聚酸酐或聚酯化合物水解生成羧酸基团，释放的质子能够显著降低细胞外pH值，并激活海马神经元的酸敏感离子通道(ASICs)，引起钙离子内流[46]。

综上所述，目前已有多种磁性纳米材料应用于神经调控的研究(表1)，并显示了良好的调控效果。在下文中，将对纳米材料在脑中的植入稳定性、生物安全性及与神经元膜的相互作用这些与磁性纳米材料的神经调控应用密切相关的内容进行讨论。

表1 应用于神经调控的磁性纳米材料Table 1 Magnetic nanomaterials for neuromodulation

3 脑中植入纳米颗粒的稳定性

慢性神经疾病的神经调控治疗是一个长期重复的过程，而纳米材料需要通过立体定位注射等微创手段植入大脑，不宜经常反复操作。因此，纳米植入物在注射部位的稳定滞留时间对其临床转化进程具有重要的影响。然而，仅有少量研究工作关注到纳米植入材料在脑中植入区的稳定滞留时间。日本REKIN脑科学研究所Chen等通过将上转换纳米颗粒植入小鼠大脑，对不同特定脑区进行经颅近红外光遗传学深部脑刺激，结果表明了该技术在抑郁症、癫痫以及阿兹海默症等疾病调控治疗中的应用前景。在该工作中，植入的上转换纳米颗粒在植入区稳定存在1个月时间，神经调控功能可维持2周[47]。聚乙二醇(PEG)修饰的氧化铁纳米颗粒在植入小鼠的VTA脑区后，可在1个月内对大脑进行磁热刺激。Muldoon等利用磁共振成像研究了3种FDA批准的氧化铁纳米颗粒ferumoxide、ferumoxytol和ferumoxtran-10在脑中的分布和磁共振信号随时间的变化。结果显示，注射到小鼠脑内的氧化铁纳米颗粒，磁共振信号强度和范围随着时间的延长显著下降，半衰期为14～30 d左右[48]。Kozielski等报道的CoFe2O4@BATiO3NPs，在小鼠脑中能够保持7周[39]。综上所述，在已知报道中，植入脑中的纳米材料稳定滞留时间不超过2个月，无法满足慢性神经疾病长期重复神经调控的需求。

纳米材料的植入稳定性与其在脑中的扩散和免疫清除密切相关。研究表明，大脑细胞外基质孔隙大约在38～64 nm[49]。纳米颗粒在大脑细胞外基质中的扩散速度和粒径相关，颗粒粒径越小，在细胞外基质中的扩散速度越快。纳米颗粒在脑中的清除与小胶质细胞的免疫作用有关。据报道，高密度脂蛋白纳米球和聚乳酸-聚乙二醇纳米球在脑中被小胶质细胞摄取，然后经血管旁胶状通道到达颈窝淋巴结和外周血中，最终通过肾脏和肝脏进行代谢[50]。葡聚糖包覆的氧化铁纳米颗粒脑内注射20～24 h后，通过颈深淋巴结排出大脑[51]。纳米颗粒表面化学修饰会影响其在脑内的扩散和清除。通过具有抗调理素吸附性质的PEG修饰纳米颗粒，可减少磁性氧化铁纳米颗粒被小胶质细胞摄取和清除[52]，然而，PEG修饰会促进聚合物纳米球在人大脑皮层中的扩散[53]。因此，纳米材料如何有效逃避大脑免疫系统清除，并且减少在脑中的扩散，是延长其在脑中稳定工作时间需要考虑的问题。

4 铁基纳米植入材料的生物安全性

纳米颗粒临床应用的一个主要障碍在于其生物安全性。目前大部分磁性纳米颗粒介导的神经调控研究主要聚焦于调控效果和调控机制方面，仅有部分工作涉及对氧化铁纳米颗粒的生物相容性研究。Chen等的研究结果表明，与相似尺寸的不锈钢植入物相比，植入Fe3O4纳米颗粒的脑组织接触面显示出更低的胶质细胞激活和巨噬细胞聚集[29]。注射到大脑皮层的磁性脂质体和CoFe2O4@BATiO3纳米颗粒溶液，在短期内也不会引起植入组织小胶质细胞激活和星型胶质细胞增生[10, 45]。以上结果表明，磁性纳米植入材料具有良好的生物相容性。体外细胞水平的研究显示，磁性纳米材料对大脑不同类型细胞的毒性反应不同。例如，氧化铁纳米颗粒通过内吞作用进入星型胶质细胞，并定位于细胞内囊泡中，在铁含量高达毫摩尔数量级的浓度下，也不会对细胞产生明显的毒性[54]。而对于小胶质细胞，在与微摩尔数量级的氧化铁纳米颗粒共孵育后，细胞活性会受到严重影响。这可能是由于氧化铁纳米颗粒进入细胞后，迅速进入溶酶体中，在酸性环境下，引起氧化应激造成的[55]。氧化铁纳米颗粒对细胞的不同作用可能与其类酶活性相关。氧化铁纳米颗粒的酶活性具有pH依赖性，在酸性条件下，主要表现为过氧化物酶活性，通过芬顿反应产生羟基自由基，引发氧化应激产生细胞毒性。而在中性条件下，氧化铁纳米颗粒主要表现为过氧化氢酶的活性，可将H2O2分解为对机体无害的氧气和水[56]。由此可见，磁性纳米材料的细胞毒性可能和材料与细胞的相互作用及在细胞中的定位密切相关，还有待于进一步的研究。

5 纳米颗粒与神经元膜的相互作用

通过纳米材料转化的局部光、电、热等信号仅局限于纳米颗粒周围的区域，随着距离的增大，信号强度急剧下降[13, 47]，将纳米颗粒附着在神经元表面或直接作用在离子通道蛋白上，可以有效提高神经调控效率[15]。纳米颗粒与神经元膜的相互作用与材料表面电荷密切相关。ζ电位小于-22 mV的负电荷纳米颗粒能够附着在神经元膜上[57]，但负电荷磁性纳米材料也会内化进入神经元[58]。一方面，如上节所述，可能会产生不必要的毒副作用，另一方面，纳米材料还会在细胞内和细胞间进行输运，造成在脑内的扩散。而带正电或电中性的纳米颗粒不与神经元发生作用，也不会附着在神经元细胞膜上[57]。因此，制备能够特异性识别并附着于神经元细胞膜，但不内化进入神经元细胞的纳米植入材料，将有利于提高神经调控的效率。

6 结 语

磁性纳米材料介导的神经元磁调控是一种有前景的技术，通过介导磁场转化为局部的热、电、机械等信号，磁性纳米材料为大脑深部脑区神经元的远程精准调控提供了有力工具。磁性氧化铁纳米颗粒具有良好的生物相容性，结合磁场能够有效缓解小鼠帕金森模型和抑郁模型的症状，对神经性疾病的临床治疗具有潜在的应用价值。然而，该领域仍有一些问题需要进一步研究，主要为：① 磁性纳米材料介导的神经磁调控技术对神经疾病的疗效研究还处于起步阶段，需要进一步研究其对不同疾病神经修复的效果和机制；② 进一步研发能够特异性识别神经元的高性能磁性纳米材料，提高神经调控的时空分辨率，降低毒副作用；③ 纳米材料植入脑内稳定工作的时间较短，需要研发植入大脑后能够长时间稳定滞留的磁性纳米材料，以满足神经调控治疗长期反复操作的需求。