血红蛋白与红细胞分布宽度比值对胃癌患者预后的预测价值

时 慧，赵邵林，王加平

1.江苏省连云港市东海人民医院检验科，江苏连云港 222300；2.江苏省连云港市第一人民医院检验科，江苏连云港 222000

根据全球癌症统计数据，胃癌依然是威胁人类健康的主要疾病之一[1-2]，随着手术、化疗及分子靶向治疗的发展，胃癌患者的总体生存已有明显改善[3-4]。肿瘤浸润深度、淋巴结转移是胃癌患者的预后影响因素，但它们无法充分体现个体化的预后差异[5-6]。

近年来，越来越多的证据表明肿瘤患者预后与其自身营养、免疫状态显著相关[7]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)，血小板/淋巴细胞比值(PLR)等被提出用于胃癌患者的预后评估[8-10]。作为全血细胞检测的重要参数，血红蛋白(Hb)水平反映了患者的贫血程度，低水平Hb被报道与多种恶性肿瘤患者的预后相关[11-14]。不同于Hb，红细胞分布宽度(RDW)反映了外周血循环中红细胞大小的变异度。最近一些研究发现肿瘤患者RDW的升高提示患者预后不佳[15-17]。基于二者在肿瘤患者中的意义，有研究提出使用Hb与RDW比值(HBR)作为肺癌患者预后评估的一项新型预测指标[18-19]。然而，目前尚不清楚HBR在胃癌患者中的预后预测价值。本研究旨在评价HBR与胃癌患者预后的关系，探讨其作为胃癌患者预后预测指标的临床可行性。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究通过回顾性查阅电子病例数据库，对2014年5月至2018年11月于江苏省连云港市东海人民医院行根治性手术切除的148例胃癌患者进行分析。纳入标准：(1)所有患者经术后病理组织学诊断为原发性胃腺癌；(2)术前影像学检查及术中探查证实无肝、腹膜、肺等远处转移；(3)术前未行新辅助放疗、化疗等其他任何治疗；(4)所有患者均行R0根治性切除；(5)临床病例资料及术前血常规结果完整可查。排除标准：(1)同时合并其他系统恶性肿瘤或血液系统疾病；(2)存在其他影响血常规检测结果的因素，如长期服用激素治疗或合并严重感染等；(3)随访时间不足1个月或院内死亡者。需要收集的临床病例资料包括：患者年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤最大径、组织学分化、肿瘤TNM分期(美国癌症联合会AJCC第8版)等。同时，系统记录所有患者术前1周内的血常规检测结果，具体项目包括：Hb、RDW、NLR、PLR、HBR。

1.2随访 术后随访每3～6个月进行一次，具体内容包括门诊定期复诊与电话探访，以记录每位患者的随访数据与生存状态。本研究以手术之日为观察起点，主要研究结局为总生存期(OS)，定义为手术之日至患者因任何原因死亡的时间。本研究末次随访截止至2020年12月，无失访病例，中位随访时间为39个月，随访时间最短为1个月，最长为78个月。

2 结 果

2.1胃癌患者的一般资料及临床病理特征 共计148例接受R0根治性切除的胃癌患者作为研究对象纳入本研究，其中男88例(59.5%)，女60例(40.5%)；全组患者平均年龄(59.6±11.5)岁；平均肿瘤最大径为(4.6±3.3)cm；TNM分期：Ⅰ期8例(5.4%)，Ⅱ期44例(29.7%)，Ⅲ期 96例(64.9%)。

全组患者中位NLR为2.01(0.72，6.72)，通过ROC曲线确定预测胃癌患者OS的NLR临界值为1.77,其曲线下面积(AUC)为0.579(95%CI:0.487～0.672)，灵敏度为72.2%，特异度为52.1%,见图1A；全组患者中位PLR为131.0(59.8，368.4)，临界值为112.5，AUC为0.498(95%CI:0.404～0.591)，灵敏度为65.3%，特异度为45.5% 见图1B；术前Hb为6.8～17.0 g/dL、平均(12.7±1.8)g/dL，RDW为13.4%(11.4%，18.2%)；ROC曲线表明HBR预测胃癌患者OS的临界值为1.01，AUC为0.607(95%CI:0.516～0.698)，灵敏度与特异度分别为70.1%和54.7%，见图1C。基于此临界值，将148例胃癌患者分为HBR<1.01组(n=91)与HBR≥1.01组(n=57)，结果表明两组患者在基线特征方面具有可比性(P>0.05)，见表1。

表1 HBR<1.01组与≥1.01组胃癌患者的一般资料及临床病理特征比较[n(%)]

注：A为NLR预测胃癌患者OS的ROC曲线；B 为PLR预测胃癌患者OS的ROC曲线；C为HBR预测胃癌患者OS的ROC曲线。

2.2HBR对胃癌患者预后的预测价值 Kaplan-Meier生存曲线显示，HBR<1.01组与HBR≥1.01组患者的5年OS率分别为37.6%与53.6%，差异有统计学意义(χ2=7.404,P=0.007)，见图2A。基于TNM分期的亚组分析表明，无论是TNMⅠ～Ⅱ期亦或是Ⅲ期，HBR<1.01均与胃癌患者不良预后有关。对TNMⅠ～Ⅱ期患者，HBR<1.01组与HBR≥1.01组患者的5年OS率分别为64.2%与94.1%，差异有统计学意义(χ2=4.719,P=0.030)，见图2B；对于TNM Ⅲ期患者，HBR<1.01亦提示患者预后不佳(5年OS率：19.6%vs.24.7%,χ2=4.270,P=0.039),见图2C。

注：A为全组患者的Kaplan-Meier生存曲线;B为TNMⅠ～Ⅱ期患者的Kaplan-Meier生存曲线;C为TNM Ⅲ期患者的Kaplan-Meier生存曲线。

多因素Cox生存分析显示，HBR(HR：2.028,95%CI:1.209～3.401,P=0.007)与肿瘤TNM分期(HR：4.879,95%CI:2.492～9.554,P<0.001)是胃癌患者预后的影响因素。单因素分析结果见表2。

3 讨 论

目前已有明确的证据表明，全身炎性反应及宿主的自身免疫、营养状态在肿瘤的发生发展中发挥着至关重要的作用[7]。由于肿瘤的慢性消耗，贫血在胃癌患者中较为常见。Hb水平在某种程度上反映了宿主的免疫、营养状态，Hb水平的下降往往提示患者自身抵抗肿瘤、感染等外界入侵能力的降低。已有研究发现，术前低Hb水平与术后并发症及胃癌患者的预后不良相关[11,20]。长期低Hb水平打破了机体供氧与耗氧之间的平衡，造成的缺氧微环境有助于刺激肿瘤细胞增殖，加速肿瘤的血管生成，增加肿瘤细胞对辅助化疗等治疗的抵抗性[18,21]。

作为另一项重要的血常规参数，RDW反映了外周血循环中红细胞大小的不均一性。最近，RDW被报道可作为一种与机体炎性反应状态与氧化应激相关的标志物之一[22]。事实上，由于肿瘤消耗造成铁、叶酸和维生素B12等营养元素缺乏，肿瘤患者外周血中常存在异型红细胞的增多[23]。另一方面，肿瘤介导的炎症微环境亦在一定程度上影响了骨髓红系干细胞的成熟，导致外周血RDW升高[17]。目前，外周血RDW的升高与肿瘤患者不良预后的关系已在胃癌、肺癌及肝癌中得到证实[15,17,24]。

然而，不论是Hb水平亦或是外周血RDW都会受到多种疾病的影响。基于Hb与RDW的预后预测意义，有研究者提出通过两者的比值最小化潜在的偏倚，以更加准确地对肿瘤患者进行生存预测。在一项涉及362例食管癌患者的回顾性研究中，SUN等[25]发现以0.989作为HBR的临界值，能够准确区分不同患者的预后结局。PETRELLA等[19]评估了HBR在342例肺癌患者中的预测价值，结果显示，将HBR作为一个连续变量，术前HRR每降低一个单位，患者术后复发风险即增加85%。与单独应用Hb或RDW相比，HBR或许是更为可靠的预测参数。本研究通过回顾性分析江苏省连云港市东海人民医院收治的胃癌患者的临床病例资料与生存数据，评估了HBR对胃癌患者预后的预测价值。以1.01作为HBR的临界值，将研究对象分为HBR<1.01组与HBR≥1.01组，发现术前低HBR与胃癌患者预后不良有关。单、多因素Cox分析的结果表明，HBR是胃癌患者预后的影响因素。此外，本研究还发现HBR预测胃癌患者OS的AUC、灵敏度及特异度均优于NLR与PLR，表明该指标相对于其他免疫炎症预测因子更具优越性。以上结果进一步证实HBR可以作为一项有效的生存预测指标，以帮助临床医师为胃癌患者制订更为严格的随访与个体化治疗策略。然而，本研究为单中心、非随机的回顾性设计，且总体样本量有限，这些局限性增加了选择性偏倚的可能。此外，尽管目前的研究制订了严格的纳入排除标准，以降低对血常规结果的干扰，但仍可能存在其他未知混杂因素影响分析结果。因此，有必要进行大规模的前瞻性研究来进一步证实HBR在胃癌患者预后预测中的价值。

综上所述，术前Hb与RDW是胃癌患者预后的独立影响因素，低HBR(<1.01)提示患者预后不良，其或许可以作为一项简便且相对可靠的指标用以评估胃癌患者的预后。