高频与低频重复经颅磁刺激改善帕金森病病人运动及抑郁症状的Meta分析

龚思媛，刘继红，李 佳，唐荣珠，廖春莲

重庆医科大学附属第二医院，重庆400000

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一种以中脑黑质多巴胺神经元进行性退变为主、多系统受累的缓慢进展的神经系统变性疾病[1]，其主要临床表现分为运动症状和非运动症状。运动症状主要包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直[2]，非运动症状主要包括抑郁、嗅觉减退、便秘以及睡眠障碍等[3]。目前，临床上主要以多巴胺替代疗法为主[4]，但长期用药会产生明显的副作用，如症状波动、异动症[5]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一种利用脉冲磁场对大脑皮质特定部位给予重复刺激的无创神经调控技术[6]。rTMS因其无创、有效、经济等特点，目前已被广泛用于治疗PD的运动及抑郁症状[7]。然而，高频与低频rTMS改善PD病人运动和抑郁症状研究的疗效不一，陈静等[8]的研究表明，高频rTMS改善PD病人运动和抑郁症状疗效优于低频rTMS；Shirota等[9]的研究表明低频疗效更佳。因此，本研究通过Meta分析系统评价高频与低频rTMS治疗PD病人运动和抑郁症状的临床疗效，以期为rTMS治疗PD病人的运动及抑郁症状的临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究对象：PD病人。②干预措施：高频组进行高频(>1 Hz)rTMS治疗，低频组进行低频(≤1 Hz)rTMS治疗。两组均进行一致的常规治疗(例如药物、跑步机训练等)。③结局指标：需至少包括下列一项指标，治疗结束后(评估时间≤1周)统一帕金森病评分量表第3部分(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Part Ⅲ,UPDRS-Ⅲ)评分、改良版统一帕金森病评分量表第3部分(Movement Disorders Society-Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Part Ⅲ，MDS-UPDRS-Ⅲ)评分、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分。④研究设计：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。本Meta分析已在PROSPERO平台注册，注册号：CRD42021266642。

1.1.2 排除标准

会议摘要；结局指标数据不可获取或无法进行换算；数据错误；重复发表；非中、英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索 PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库和维普数据库中高频与低频rTMS治疗PD病人运动和抑郁症状的RCT研究，检索时间为建库至2021年10月17日。采用主题词+自由词相结合的方式进行检索，运用布尔逻辑运算符,同时根据不同数据库检索要求进行相应调整。中文检索词包括“帕金森病”“帕金森病人”“经颅磁刺激”；英文检索词包括为：“Parkinson*”“Paralysis Agitans”“PD”“transcranial magnetic stimulation*”“TMS”“r-TMS”“rTMS”。以PubMed为例，具体检索策略如下：

#1 "Parkinson disease"[MeSH Terms]

#2 "Parkinson*"[Title]OR"Paralysis agitans"[Title]OR"PD"[Title]

#3 #1 OR #2

#4 "transcranial magnetic stimulation"[MeSH Terms]

#5 "transcranial magnetic stimulation*"[Title/Abstract]OR "TMS"[Title/Abstract]OR"r-TMS"[Title/Abstract]OR "rTMS"[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 "random*"[Title/Abstract]OR "allocate*"[Title/Abstract]OR "assign*"[Title/Abstract]OR "cross over*"[Title/Abstract]OR "crossover*"[Title/Abstract])OR "ontrolled"[Title/Abstract]

#8 #3 AND #6 AND #7

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究者独自阅读文献标题和摘要进行初步筛选，初筛后使用自行设计的数据提取表提取数据并交叉核对，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文确定是否纳入，必要时通过邮件联系原作者获取相关重要数据，如有分歧则共同讨论或与第3名研究人员协商确定结果。资料提取内容包括：①基本特征，如年龄、性别、H-Y分期、病程、干预措施；②rTMS治疗特征，如部位、强度、频率、每日的刺激脉冲数、治疗次数、持续时间、评估时间。

文献中若有均数(Mean)和标准差(SD)的改变量，则直接提取；若未明确描述，则使用以下公式计算改变量：

Mean改变量=Mean治疗后-Mean治疗前

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究人员独自使用Cochrane手册RCT偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，如有分歧则需共同讨论或与第3名研究人员协商确定结果。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。本研究结局指标均为定量资料，若结局指标使用同一测量工具则选择加权均方差(mean difference，MD)为效应量，并计算其95%置信区间(CI)，否则选择标准化均方差(standardised mean difference，SMD)，以P<0.05表示差异有统计学意义。对研究进行异质性检验，若P>0.05且I2<50%，则认为异质性较小，采用固定效应模型；若P≤0.05且I2≥50%，则认为异质性较大，采用随机效应模型，并进一步分析异质性来源，排除明显临床异质性后，如仅存在统计学异质性，采用随机效应模型合并效应量，否则仅行描述性分析。使用逐一排除每篇文献的方法进行敏感性分析，以评价 Meta分析结果的稳定性。若纳入文献超过10篇，则绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过计算机初步检索到1 804篇文献，经软件查重后得到 924篇。阅读文献标题和摘要进行初筛，剔除不符合纳入及排除标准的文献769篇，剩余155篇；阅读全文后，147篇文章被排除，最终纳入8项[8-15]RCT文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入文献发表于2013年—2020年，涉及424例病人，其中高频组211例，低频组213例。纳入研究的基本特征见表1，治疗特征见表2，文献质量评价结果见表3。

表2 纳入研究的治疗特征

表3 纳入研究的方法质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 高频与低频rTMS对PD病人运动症状的改善

本研究纳入的8篇[8-15]文献均比较了两组治疗前后UPDRS-Ⅲ或MDS-UPDRS-Ⅲ评分。两组异质性较低(P=0.81I2=0%),采用固定效应模型进行分析,结果显示两组改善PD病人运动症状差异无统计学意义[SMD=-0.15,95%CI(-0.34,0.05),P=0.14]，见图2。

图2 两组改善PD病人运动症状的Meta分析森林图

2.3.2 高频与低频rTMS对PD病人抑郁症状的改善

本研究纳入的5篇[8-9,11,13,15]文献比较了两组治疗前后HAMD量表评分。异质性检验结果显示较低(P=0.62I2=0%),采用固定效应模型进行分析,结果显示两组改善PD病人抑郁症状差异有统计学意义[MD=-1.29,95%CI(-2.31,-0.28),P=0.01]，见图3。

图3 两组改善PD病人抑郁症状的Meta分析森林图

2.3.3 亚组分析

根据不同刺激部位M1、DLPFC、SMA分别对运动症状与抑郁症状疗效做亚组分析，运动症状的亚组分析显示，研究异质性较低(P=0.81I2=0%),采用固定效应模型进行分析,结果显示差异无统计学意义[SMD=-0.15,95%CI(-0.34,0.05),P=0.14]，见图4。抑郁症状的亚组分析显示，研究异质性较低(P=0.62I2=0%),采用固定效应模型进行分析,结果显示差异有统计学意义[MD=-1.29,95%CI(-2.31,-0.28),P=0.01]，见图5。

2.4 发表偏倚与敏感性分析

由于本研究中纳入文献数量少于10篇，故未进行发表偏倚分析，可能存在发表偏倚。逐一排除每篇文献进行敏感性分析，结果与排除前相比无明显改变，说明本研究整体结果具有稳定性。

3 讨论

3.1 高频与低频rTMS对PD病人运动症状的影响

以往的Meta分析将高频rTMS、低频rTMS分别与假刺激比较，间接探讨高频与低频rTMS治疗PD病人运动症状的疗效[16-17]。Chou等[16]Meta分析结果表明两组治疗PD病人运动症状疗效无差异，然而Yang等[17]Meta分析结果显示高频rTMS改善PD病人运动症状效果优于低频rTMS。本研究纳入424例PD病人，将高频与低频rTMS治疗运动症状疗效直接进行Meta分析，结果显示两组治疗PD病人运动症状疗效差异无统计学意义(P=0.14)，高频与低频rTMS在不同刺激部位疗效差异仍无统计学意义(P=0.61)。

PD是由基底神经节和皮质区异常神经元活动引起,M1、DLPFC、SMA是rTMS治疗PD病人运动症状的常用靶点[16]。影响rTMS疗效的因素主要有刺激靶点、刺激频率、刺激强度等，其中频率是rTMS 最为重要的参数[18]。高频rTMS可通过提高初级运动皮质兴奋性，激活相应的皮质运动神经元，主要改善PD病人运动迟缓及精细运动，而低频rTMS能降低皮质的兴奋性，主要缓解PD病人运动僵直[19-21]。《中国帕金森病重复经颅磁刺激治疗指南》[22]认为高频rTMS可有效改善PD病人运动迟缓症状，但对PD病人的震颤改善不明显；而低频rTMS可改善PD病人姿势和步态障碍。本研究发现,高频与低频rTMS改善UPDRS-Ⅲ评分差异无统计学意义，可能的原因为：①纳入人群为常规PD病人，未对PD病人进行运动亚型分组。②UPDRS-Ⅲ评分包含全部运动症状，而高频与低频rTMS改善不同运动亚型PD病人疗效不同。因此，今后需开展更多高质量研究，进一步探讨高频与低频rTMS对不用亚型PD病人的疗效，同时还需根据PD的运动亚型使用针对性的评估方式对高频和低频rTMS的疗效进行评估，从而探讨最佳治疗参数。

3.2 高频与低频rTMS对PD病人抑郁症状的影响

rTMS改善PD病人抑郁症状与调节大脑皮层功能的不对称性和脑内神经递质及受体有关[23]。前额叶-边缘系统紊乱为PD病人伴抑郁的发病机制之一，因此，DLPFC为rTMS治疗PD伴抑郁病人的常用靶点[24]，并且基于区域间活动不平衡的理论基础(右侧DLPFC过活跃和左侧DLPFC欠活跃)[25]，左侧DLPFC的高频rTMS常用于缓解PD相关的抑郁症状，已被国内外指南列为B级推荐[22,26]。目前已有诸多研究证实高频rTMS可用于改善PD病人抑郁症状，并且国内指南[22]认为双侧M1区的高频rTMS也可能有助于改善PD病人的抑郁症状，但低频rTMS相关证据较少，疗效尚无定论[27]。

本研究发现，高频rTMS治疗抑郁症状效果优于低频rTMS，亚组分析结果显示不同刺激部位的高频与低频rTMS对抑郁症状的疗效差异有统计学意义(P=0.01)。可能的原因为：①从研究设计方面解释，总脉冲数是rTMS治疗的重要参数，本研究纳入有关抑郁症状研究数量较少，且有2篇研究[13，15]低频rTMS组给予的刺激脉冲数少于高频rTMS组，这可能会影响低频rTMS疗效。②从生理病理机制方面解释，单胺能神经递质系统变性是PD病人抑郁的病理生理基础之一[24]，rTMS可通过增加皮层兴奋性或通过调节神经递质改善PD病人的抑郁症状；也可能通过改善脑血流量减轻PD病人抑郁症状[22]。高频rTMS在以上机制中对PD病人抗抑郁的疗效可能优于低频rTMS。

3.3 本研究的局限性

①纳入中文文献较多，文献质量一般，可能存在偏倚风险。②纳入结局指标较单一，今后仍需增加有关PD病人运动及抑郁症状的指标来验证本研究结论。③纳入文献的rTMS刺激参数如刺激靶点、刺激强度、线圈形状及治疗疗程存在一定的差异，因而可能对治疗效果的真实性产生影响，也可能影响此次Meta分析结果的可靠性。

4 小结

本研究结果表明，高频rTMS治疗PD病人抑郁症状疗效更佳，而高频与低频rTMS治疗PD病人运动症状疗效相似。临床上为PD病人选择最佳rTMS刺激方案尤为重要，护理人员可与医生、康复治疗师共同参与制定PD病人治疗计划，当PD病人存在抑郁症状时可优先选择高频rTMS，并结合PD病人运动症状分型选择个性化的rTMS治疗。考虑到纳入文献的局限性，今后需更大样本量、设计严谨、高质量、多中心研究来验证本研究结论。