来那度胺治疗白塞综合征黏膜受累二例

刘伟伟，刘金晶，郑文洁

白塞综合征(Behcet syndrome，BS)是一种慢性、复发性、系统性自身免疫/炎症性疾病。临床以反复发作的口腔及生殖器阿弗他溃疡(aphthous ulcer，AU)、眼部病变为主要表现，皮肤、消化道、心血管、关节、神经系统等多组织器官均可受累。其中口腔及生殖器溃疡是BS最常见和特征性表现，也是该病主要诊断依据，口腔溃疡多为首发症状。患者黏膜病变呈个体差异性，严重者溃疡多发且深大，疼痛剧烈，愈合周期长，严重影响患者生活、言语和进食，给患者带来巨大痛苦和心理负担。临床上常选用沙利度胺、秋水仙碱治疗黏膜溃疡，但部分患者对秋水仙碱无效，且沙利度胺可导致多发性神经病变、致畸、月经紊乱等多种不良反应。美国FDA已批准阿普斯特治疗BS相关口腔溃疡，而国内暂无该药。作为沙利度胺的二代衍生物，仅国外少数个案报道来那度胺(lenalidomide)对难治性BS皮肤黏膜病变有效。现将北京协和医院风湿免疫科应用来那度胺成功治疗2例BS顽固性粘膜受累患者报告如下。

1 病例摘要

1.1 病例1

患者女，33岁，因“反复口腔溃疡10余年，外阴溃疡3个月”，于北京协和医院诊断BS，辅助检查：血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、自身抗体、胃镜及胸部CT均无异常。应用沙利度胺25～50 mg/晚联合秋水仙碱0.5～1 mg/d，溃疡一度缓解，后仍间断出现口咽部及外生殖器疼痛、溃疡。后因秋水仙碱不耐受(腹泻)停药，沙利度胺应用期间有头晕、便秘、体重显著增加。2020年4月始症状反复加重，加用羟氯喹0.2 g，每天2次，复方倍他米松肌注2次，溃疡持续无缓解。2020年10月改用来那度胺10 mg/d单药治疗，1月后复诊喉镜示咽后黏膜未见溃疡，查体无外阴溃疡。患者曾因经济原因短期换用沙利度胺无效，2020年12月再次来那度胺5 mg/d治疗。至2021年8月回访，均未发作咽部、外阴溃疡，单发口腔溃疡(约每2～3个月1次)。目前来那度胺每3天10 mg，服药期间无头晕、便秘、手足麻木等不适。

1.2 病例2

患者女，37岁，2017年因反复口腔及生殖器(阴道壁、宫颈)溃疡于北京协和医院诊为BS，曾应用沙利度胺25～50 mg/晚联合秋水仙碱0.5～1.0 mg/d，溃疡一度好转(发作频率及溃疡面减小，且无新发溃疡)。尝试药物减量后患者于2019年5月再发口腔3处溃疡及阴道壁、宫颈溃疡。药物治疗3年期间宫颈糜烂/溃疡持续未完全愈合，间断口腔溃疡，并出现月经紊乱。2020年10月应用来那度胺隔日10 mg联合秋水仙碱，服药1个月后复查原有宫颈溃疡较前减少，无新发溃疡。患者来那度胺逐渐减量为每3天10 mg后长期维持，其阴道壁、宫颈溃疡已愈。至2021年8月患者均未发作口腔及生殖器溃疡，服药期间无头晕、便秘、周围神经病变、月经紊乱等不良反应。

2 讨论

BS皮肤黏膜病变严重影响患者的情绪及日常生活，对患者造成极大的痛苦。目前针对口腔及生殖器溃疡的治疗主要包括局部治疗及系统用药，如局部应用类固醇、麻醉剂等或口服糖皮质激素、秋水仙碱、硫唑嘌呤、沙利度胺等，上述疗效不佳者，可考虑肿瘤坏死因子-α抑制剂、干扰素-α。国内沙利度胺、秋水仙碱为常用选择，鉴于患者对药物不耐受、部分无效或药物多种相关不良反应，治疗存在一定局限性。

相较于沙利度胺，来那度胺神经毒性和生殖毒性明显降低，且活性显著提高。该药能够抑制前炎症因子TNF-α，IL- 1、IL- 6、IL- 12的产生，并上调人类外周血单核细胞抗炎症因子IL- 10的水平。TNF-α分泌下调尤其显著，降幅为沙利度胺的50 000倍。此外，来那度胺对T细胞共刺激导致Th1型细胞因子(IFN-γ、IL- 2)分泌增加，进而刺激克隆性T细胞增殖和NK细胞活性。已有研究表明，免疫调节剂能刺激细胞毒性CD8和辅助CD4细胞。同时来那度胺也可以降低ICAM- 1、VCAM- 1和E-选择素等细胞表面黏附分子表达。

国外来那度胺用于BS治疗多为病例非盲性初步研究和个案报道，仅3篇报道，多用于治疗顽固性BS(对激素、免疫抑制剂及秋水仙碱、沙利度胺等效果不佳，或药物不耐受)，均实现口腔及生殖器溃疡持续完全缓解(表1)。本组2例均符合2014年BS国际诊断标准(ICBD)，BS诊断明确。临床上主要为顽固性口腔、生殖器溃疡，均因沙利度胺、秋水仙碱部分有效、药物不耐受或不良反应而换用来那度胺；换药后患者黏膜溃疡症状迅速改善，后持续缓解。提示来那度胺对黏膜溃疡有良好的治疗反应。所选两病例应用来那度胺后均未出现周围神经病变、月经紊乱等不良反应(表1)。

表1 来那度胺治疗BS顽固性溃疡个案报道汇总

综上，来那度胺对BS复发性口腔溃疡和生殖器溃疡有效，其药物安全性好。但目前研究病例较少，尚需要更多的临床证据支持。