系统性红斑狼疮不良妊娠结局相关因素

张琪琪，张贝，武新峰，周丽卿，史晓飞

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多系统损害的慢性自身免疫性疾病，发病机制目前仍不清楚。我国患病率为30.13～70.41/10万，男女比例约为1∶7～9，且育龄期妇女高发。SLE女性患者不良妊娠结局的风险增加，据美国数据库统计，每年SLE妊娠患者中早产比率高达23.8%、先兆子痫比率达23%、胎儿宫内生长受限(intrauterine growth retardation，IUGR)比率达5.6%。探讨SLE患者不良妊娠结局的危险因素，为临床医师制定SLE患者安全有效的妊娠计划提供参考十分必要。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2012年5月至 2021年7月在河南科技大学第一附属医院确诊为SLE合并妊娠患者为研究对象。确诊SLE合并妊娠患者83例共86孕次，排除因妊娠期失访SLE患者1例，每一孕次作为一个独立研究对象，最终入选妊娠事件85次，平均孕期年龄(27.82±4.17)岁，入选分组流程见图1。

图 1 入选流程示意图

1.2 研究方法

1.2.1 数据收集：收集SLE患者的基本信息、孕前和孕期症状及体征、实验室检查、孕期前后和孕期用药、妊娠结局、妊娠相关信息及胎儿相关信息等。基本信息主要包括：发病年龄、患病时间、孕期年龄及既往妊娠史。妊娠结局包括：早产、妊娠丢失、子痫前期/子痫、IUGR、胎儿宫内窘迫及低出生体重儿。妊娠相关信息包括：妊娠期有无高血压、有无病情活动等。实验室检查数据包括：血清学及免疫学等检验结果。

产科相关术语定义。自然流产：妊娠20周之前妊娠自然中断。人工流产：妊娠28周之前患者自愿终止妊娠或因病情需要终止妊娠。死胎：妊娠20周以后胎儿宫内死亡。胎儿宫内丢失：包括自然流产、人工流产、死胎。妊娠丢失：包括胎儿宫内丢失及新生儿死亡。早产：妊娠37周之前活产。低出生体重儿：分娩时新生儿体重小于 2 500 g。胎儿宫内窘迫：胎儿在子宫内因急性或慢性缺氧危及其健康和生命的综合症状。IUGR：指新生儿出生体重在同孕龄儿正常体重的第10百分位数以下或低于平均值的2个标准差。胎儿不良妊娠结局(adverse pregnancy outcomes，APO)定义为发生以下任意一种情况：妊娠丢失、胎儿宫内窘迫、IUGR、新生儿早产、低出生体重儿和新生儿转入NICU。不良妊娠史：之前经历过不正常的妊娠，如流产、胚胎停止发育、畸形、死胎等情况。

1.2.2 分组方法：按照病情是否活动分为：(1)病情活动组和病情稳定组(根据SLE疾病活动指数，即SLEDAI评分标准：SLEDAI≥5分表示病情活动，SLEDAI<5分为病情稳定)；(2)按照是否出现胎儿APO分为：胎儿APO组和无胎儿APO组；(3)按照是否出现妊娠丢失分为：妊娠丢失组和妊娠成功组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 SLE病情活动对妊娠结局的影响

85次妊娠事件中共计30次出现SLE病情活动，且病情活动患者更容易出现妊娠丢失、子痫前期和早产，与病情稳定组比较差异有统计学意义(<0.05)(表1)。

表1 SLE患者病情活动对妊娠结局的影响[n(%)]

2.2 SLE患者伴胎儿APO相关因素

85次妊娠事件中无胎儿APO 39次，胎儿APO 46次。两组患者孕期年龄、患病时间、甲减发生率、药物(阿司匹林、羟氯喹、硫唑嘌呤)应用无差异；孕中发病、不良妊娠史、病情活动、皮疹、血小板(platelet，PLT)下降、白细胞(leukocyte，WBC)下降、低补体、抗dsDNA阳性、抗核小体抗体阳性、抗SSA阳性及泼尼松用量≥20 mg/d比较，差异有统计学意义(<0.05)(表2)。

表2 SLE患者有无胎儿APO或妊娠丢失组间比较[n(%)]

以发生胎儿APO为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示存在不良妊娠史(=5.833，=0.003)的SLE患者本次妊娠接受临床干预后发生胎儿APO的比例更低，皮疹(=0.047，=0.008)、抗SSA阳性(=0.265，=0.024)、泼尼松用量≥20 mg/d(=0.062，=0.003)是SLE胎儿APO相关的危险因素(表3)。

表3 SLE患者胎儿APO危险因素

2.3 SLE患者妊娠丢失相关因素

85次妊娠事件中妊娠丢失19次，妊娠成功66次，两组患者孕中发病、病情活动、狼疮肾炎、皮疹、高血压、WBC下降、低补体、抗dsDNA抗体阳性、抗sm抗体阳性、ACA阳性及泼尼松用量≥20 mg/d的组间比较差异明显，具有统计学意义(<0.05)(表2)。

以妊娠失败为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示ACA阳性(=0.070，=0.049)、WBC下降(=0.013，=0.008)、泼尼松用量≥20 mg/d(=0.018，=0.005)是妊娠丢失相关的危险因素(表4)。

表4 SLE患者妊娠丢失危险因素

3 讨论

由于SLE患者自身免疫耐受被破坏，Th1/Th2细胞、Th17/Treg细胞平衡失调，B淋巴细胞活化，产生大量的自身抗体，并形成免疫复合物，进而刺激促炎因子产生。大量的炎症因子和免疫复合物一方面可引起母体血管炎、胎盘血供不良、绒毛生长受限、胎盘滋养层细胞发育不良，导致母体病情活动、胎儿发育迟缓甚至死亡；另一方面引起雌孕激素变化，进而导致早产。因此，了解SLE不良妊娠结局的危险因素并进行干预至关重要。目前国际上对于SLE不良妊娠的危险因素未达成一致，这可能与研究设计、研究的异质性有关。与以往研究不同，本研究设计关注了病情活动与皮疹、WBC减少、补体下降、抗dsDNA阳性相关的问题。为减少自变量间因果关系的干扰，未将病情活动纳入Logistic回归的模型中。

本队列研究发现孕中SLE病情活动更容易出现妊娠丢失、子痫前期、早产，差异有统计学意义(<0.05)，提示需要加强SLE患者孕期病情活动的监测并对此进行干预，进而减少不良妊娠结局的发生。

Mankee等和Deguchi等研究并未发现流产史对SLE患者妊娠结局的影响，但本研究显示存在不良妊娠史(=5.833，=0.003)SLE患者再次妊娠发生胎儿APO的风险更低，且发现有不良妊娠史的SLE患者再次妊娠时，增加检测和随访频次，且风湿科医师根据病情不同调整治疗方案，可使胎儿APO风险明显降低，表明妊娠管理可以减少SLE不良妊娠的发生。另外胎儿APO的相关危险因素中皮疹(=0.047，=0.008)和泼尼松用量≥20 mg/d(=0.062，=0.003)反映了SLE病情的活动，提示SLE孕期免疫再次失衡和内环境的改变，进而导致胎儿APO的发生。抗SSA抗体阳性(=0.265，=0.024)也是SLE患者胎儿APO相关的危险因素，其原因是抗SSA抗体结合钙调节分子，诱导钙稳态失衡并影响房室结的功能，进而引起胎儿心律失常、充血性心力衰竭、心包积液等，最终导致胎儿宫内丢失或新生儿狼疮等胎儿不良结局。因此需重视SLE妊娠管理，加强监测孕期相关指标，及时发现并处理危险因素，对减少SLE患者胎儿APO结局至关重要。

妊娠丢失是SLE患者妊娠中最差的结局，本队列中该结局发生率高达22.35%。一项加拿大的人群调查发现，随着患病时间的增加，妊娠丢失有上升的趋势，但一项韩国国家数据库调查得出40岁以下SLE妊娠患者，随着孕期年龄的增长，妊娠丢失率减少，而本研究未发现患病时间与妊娠丢失相关。导致这种差别的原因可能是两种不同效应的拮抗：一方面由于年龄增加，病程延长，疾病活动度降低；另一方面孕期年龄高，妊娠风险大。Stagnaro-Green等研究发现甲状腺功能减退是SLE早产的危险因素，且并发甲状腺疾病的SLE患者流产率有所增加，近几年一项前瞻性研究发现自身免疫性甲状腺抗体与妊娠丢失风险增加有关，因此本研究关注了甲减与妊娠丢失的关系，发现并无关联，可能是因为本研究进行了药物干预使甲状腺功能维持在正常范围，但甲状腺疾病与SLE不良妊娠的关系仍需要深入研究。本研究发现ACA阳性(=0.070，=0.049)是妊娠丢失的相关危险因素，提示应关注凝血相关抗体对妊娠的影响，同时及时进行药物干预避免不良妊娠的发生。而WBC下降(=0.013，=0.008)和泼尼松用量≥20 mg/d(=0.018，=0.005)是妊娠丢失的相关危险因素，都侧面反映了SLE病情活动，这与法国和韩国的回顾性研究结论相符，其原因可能是病情活动产生的免疫复合物及炎症因子影响胎盘血供，进而导致妊娠丢失。因此需要加强病情活动相关因素及免疫抗体的监测，及时控制病情并采取合理的诊疗方案，减少SLE患者妊娠丢失的发生。

关于药物治疗，目前国内外大多数研究认为羟氯喹能够降低疾病活动度并减少不良妊娠的发生，但本研究应用羟氯喹并未影响SLE患者的妊娠结局，这可能是因为队列中患者孕前、孕期病情大多较为稳定。

综上所述，SLE合并妊娠患者更容易出现妊娠丢失、早产、子痫前期、低体重儿等不良妊娠结局。SLE患者不良妊娠结局的危险因素包括皮疹、WBC下降、 ACA阳性，抗SSA阳性及泼尼松用量≥20 mg/d，而存在不良妊娠史的SLE患者再次妊娠时进行临床干预，其发生胎儿APO的风险明显降低。对SLE妊娠患者制定严密的妊娠管理计划，加强孕前和孕期的监测，及时控制病情变化，可减少不良妊娠的发生。