15例儿童及青少年IgG4相关性疾病临床特征

刘铮，张文

IgG4相关性疾病(IgG4 related disease，IgG4-RD)是一种多见于中老年男性、多器官受累的慢性炎症伴纤维化的疾病。该病平均发病年龄约为53.1～ 67岁，儿童及青少年患者少见。随着对IgG4-RD研究不断深入，国际上陆续发表儿童IgG4-RD患者的病例报道，但尚无病例系列或大样本研究。本研究拟通过分析起病年龄小于18岁的IgG4-RD患者的人口学特征、临床表现、受累器官、基线实验室检查以及治疗反应，总结儿童及青少年IgG4-RD患者的临床特征，提高对儿童及青少年IgG4-RD的认识，提高诊断的准确性和规范性。

1 对象与方法

1.1 病例收集

收集2010年1月至2021年1月入组于北京协和医院IgG4-RD队列研究的发病年龄小于18岁的患者。患者符合2011年综合诊断标准和2020年修订的综合诊断(RCD)标准，同时使用2019年美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病学联盟(EULAR)分类标准进行疾病诊断评分。本研究经北京协和医院伦理委员会批准(批准号S- 442)，所有入组患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

统计分析患者的人口学资料、受累器官、实验室检查和治疗反应。实验室检查包括：血常规、尿常规、肝肾功能、血沉(ESR)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、T-IgE)、补体C3、C4、抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)。使用2015年IgG4-RD反应指数(IgG4-RD RI)评分评估患者疾病活动度。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 儿童及青少年IgG4-RD患者人口学特征

发病年龄小于18岁的IgG4-RD患者15例，占本院IgG4-RD队列总数的1.6%。根据RCD标准，确诊患者8例(53.3%)，疑诊患者7例(46.7%)。按照2019年ACR/EULAR分类标准，平均总计分(31.6±4.1)分，10例(66.6%)患者评分超过确诊要求的≥20分，余5例患者<20分。15例患者的平均年龄为(13.3±3.9)(3～17)岁，其中10岁以下患者3例(20.0%)，10岁及以上的患者12例(80.0%)。男孩9例(60.0%)，女孩6例(40.0%)，男女比例为1.5∶1。平均病程为24(6～26)月。7例(46.7%)患者有过敏史，5例(33.3%)患者有自身免疫性疾病家族史，IgG4-RD RI评分平均为(5.9±4.1)分。15例患者中，最长随访时间为72个月，最短为1个月(表1)。

2.2 受累器官

15例患者平均受累器官数为(2.8±1.6)个，其中≥2个受累器官12例(80.0%)(表1)。最常见的受累器官为淋巴结和颌下腺，均为8例(53.3%)；其次依次为泪腺7例(46.7%)，胰腺4例(26.7%)，腮腺3例(20.0%)、胆管、肺部各2例(13.3%)，鼻窦、肝脏、垂体、肾脏、皮肤、主动脉、胃肠道和甲状腺各1例(6.7%)。

2.3 实验室检查

15例儿童及青少年IgG4-RD患者嗜酸性粒细胞(EOS%)为4.2%(1.9%～15.3%)，其中6例(40.0%)伴有EOS升高。ESR 13(4～23)mm/h，hsCRP 1.99(0.75～4)mg/L。血清IgG、IgA和IgM分别为 12.58(10.6～21.77)、1.79(0.96～2.44)和1.09(0.92～1.30)g/L，5例(33.3%)IgG升高。T- IgE 530(142～822)kU/L，13例患者(86.7%)T-IgE升高。IgG1～IgG4分别为8 670(7 135～10 820)、 3 530(3 050～4 985)、452(281～587)和 3 175(1 650～3 690)mg/L。12例血清IgG4(80.0%)升高，其中8例(53.3%)、1例(6.7%)和3例(20.0%)分别为正常范围的2倍以内、2～5倍和5倍以上。3例(20.0%)患者基线血清IgG4正常，但随诊过程中均出现升高(表1)。1例(9.1%，1/11)患者伴有补体C3减低，2例(14.3%，2/14)患者ANA阳性。

2.4 与既往儿童及成人患者研究比较

本队列临床特征与既往儿童及成人患者队列研究比较见表2。目前国内外尚无儿童及青少年IgG4-RD患者队列研究。国际上尚无儿童主动脉周围炎/腹膜后纤维化报道，本队列有1例患者表现为主动脉周围炎。

2.5 治疗及疗效

15例儿童及青少年IgG4-RD患者中8例(53.3%)、1例(6.7%)、2例(13.3%)和3例(20.0%)分别使用糖皮质激素(GC)与免疫抑制剂(IM)联合治疗、GC单药治疗、IM单药治疗和对症或手术治疗。1例(6.7%)患者使用生物制剂托珠单抗治疗。IM主要包括吗替麦考酚酯(MMF)、甲氨蝶呤(MTX)、艾拉莫德和硫唑嘌呤。在随访过程中，4例(26.7%)患者出现疾病复发，其中一例难治性患者复发两次。随诊过程中3例(20%)基线血清IgG4正常的患者均出现升高，其余患者治疗后下降(表1)。

表1 15例儿童及青少年IgG4-RD患者临床信息

表2 15例儿童及青少年IgG4-RD患者临床特征与其他研究比较

3 讨论

IgG4-RD是一种新认识的全身性多系统受累的罕见自身免疫性疾病。由于该疾病多见于老年男性，儿童IgG4-RD患者非常少见，因此常常面临着诊断困难、病情延误等问题。迄今为止，国际上仅有少量儿童IgG4-RD病例报道，尚无队列研究。

本研究发现，儿童及青少年患者占IgG4-RD队列的1.6%，与国际上报道基本一致。本队列男女比例为1.5∶1，并非如Karim等得出的女性患儿多见。本队列中最小发病年龄为3岁，小于10岁的患者占20.0%，国际上报道的年龄最小患者为22个月，表明IgG4-RD也可见于10岁以下的患儿。与成年IgG4-RD患者相似，约半数儿童患者有过敏性疾病史，如过敏性鼻炎、哮喘等疾病。80.0%的儿童及青少年患者伴有2个及以上的受累器官，表明IgG4-RD在儿童及青少年患者多表现为系统性疾病而非单一器官受累。儿童及青少年患者受累器官和本团队的成年人队列基本一致；Karim等研究认为泪腺为儿童患者最常见的受累器官，本研究为淋巴结和颌下腺且明显高于Karim等研究(表2)，提示受累器官可能存在种族差异，同时也需要更大的样本量进一步验证。因此，当患儿出现无法解释全身性多系统器官肿胀时，尤其是颌下腺、泪腺、腮腺、胰腺、胆管、肺部等，儿科医生应考虑IgG4-RD的诊断。

病理检查在IgG4-RD的诊断和鉴别诊断中具有重要作用。根据2020年RCD标准，本研究8例(53.3%)为病理确诊者，其余患者主要通过临床、影像和血清学IgG4水平进行诊断，符合“疑诊”标准。根据2019年ACR/EULAR标准，10例(66.6%)患者评分≥20分可确诊。对比发现，2019年ACR/EULAR分类标准可增加确诊患者，但由于儿童及青少年IgG4-RD患者血清IgG4水平多为低倍数升高，且组织病理学证据较难获得，可能使许多患者无法满足诊断标准。因此，对于年龄小于18岁的患者，2020年RCD标准或许更加利于临床诊断。

血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特征，本团队既往报道90%以上的成人患者血清IgG4水平升高，而本研究血清IgG4升高患者及平均IgG4水平均明显低于成人患者(表2)。但86.7%的儿童及青少年患者血清IgE升高，与成人患者相似。值得注意的是，3例基线IgG4水平正常的患儿在随访过程中出现IgG4升高，其中1例IgG4升高与病情活动无关。可能由于儿童免疫系统处于发育阶段，随着年龄发生了变化。Blanco等研究发现，在健康人群中，婴儿即可检测到血清IgG4，在18岁之前呈上升趋势，并于18～39岁达峰，40岁后逐渐趋于平稳，儿童及青少年IgG4水平明显低于成年人，该结论也许可以解释儿童及青少年患者IgG4基线水平正常，但随着年龄增加，病情稳定的情况下也会出现血清IgG4升高现象。也由于健康儿童血清IgG4水平明显低于健康成年人，故IgG4-RD疾病状态下大多数儿童及青少年患者血清IgG4为低倍数升高。而IgE可在12～17个月的儿童中检测到，于10～17岁时达峰，成年后逐渐趋于平稳，所以在疾病活动状态下，儿童患者T-IgE升高与成人大致相同。提示在诊断儿童及青少年IgG4-RD时，同时检测IgG4和T-IgE十分必要。

糖皮质激素为IgG4-RD治疗的首选药物，然而该药可能影响儿童生长发育，因此临床医生应仔细权衡治疗获益和风险，给予儿童及青少年IgG4-RD患者个体化的治疗方案。本队列中伴有重要内脏器官受累的患者多使用GC联合IM治疗；而仅有浅表器官受累者，则选用IM单药或对症治疗以及密切随诊。成年患者的多项研究表明，GC联合IM疗效优于GC单药。国际上有应用靶向治疗B细胞的利妥昔单抗(RTX)治疗儿童IgG4-RD的成功报道。IgG4相关性主动脉周围炎以炎症为突出表现，本队列中1例主动脉周围炎患者使用托珠单抗治疗，治疗反应良好，但托珠单抗治疗主动脉周围炎的疗效仍需更多病例验证。本队列1例3岁患者仅接受手术治疗，目前观察病情较为平稳。

本团队既往研究发现，基线受累器官数目多、基线高RI评分、仅GC单药或对症治疗、随访过程中血清IgG4再升高等是复发的危险因素。本研究中4例(26.7%)患儿复发。其中1例患儿两次复发(分别出现新发肺部和肾脏受累)，该患儿基线受累器官数目多并伴有高水平的血清IgG4，经过RTX、GC联合MMF、他克莫司治疗后病情好转，目前病情平稳。另2例患儿分别接受GC和对症治疗，随诊时复发出现泪腺和胰腺、胆道病变，之后分别接受GC联合MTX或MMF治疗，病情均平稳。第4例复发患者基线血清IgG4正常、病理学阳性，复发时出现IgG4升高，更换治疗方案为GC联合MTX、艾拉莫德治疗，病情平稳。本队列中7例患者已随访至满18岁，所有患者生长发育均未受到影响。

综上，儿童及青少年IgG4-RD患者最常见的受累器官为淋巴结、颌下腺，其临床特征与成人患者相似，但多数血清IgG4水平升高的程度较成人患者低。当儿童及青少年患者出现无法解释的多器官肿胀时，应检测血清学IgG4，避免遗漏IgG4-RD诊断。儿童及青少年IgG4-RD患者的长期预后有待进一步研究。