度普利尤单抗治疗4岁儿童重度特应性皮炎一例

宁昕，曾跃平，晋红中

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性炎症性皮肤病，以皮肤干燥和瘙痒性红斑、丘疹为主要表现。本病最常发生于儿童，也可累及成人，常伴有特应性疾病(如哮喘和过敏性鼻炎)个人史或家族史。AD严重影响患者的生活质量，并可导致焦虑、抑郁等精神心理障碍。

目前研究发现，2型辅助T细胞(Th2)类型的细胞因子，如白细胞介素- 4(interleukin- 4，IL- 4)、IL- 13、IL- 5在AD发病中起重要作用。度普利尤单抗(dupilumab)为靶向IL- 4受体和IL- 13受体共有的 IL- 4Rα 亚单位重组人源单克隆抗体，能够阻断IL- 4 和IL- 13信号转导。2020年6月度普利尤单抗在中国获批用于治疗局部治疗效果不佳的成人中重度AD。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准将6岁以上儿童中重度AD患者纳入度普利尤单抗适用人群。目前国内外度普利尤单抗治疗6岁以下儿童AD的报道仍非常少见。本文报道1例度普利尤单抗治疗4岁儿童重度AD的病例资料，以为6岁以下儿童中重度AD治疗提供新的思路。

1 病例摘要

1.1 一般资料

患者男性，4岁，主因“躯干四肢红斑、丘疹伴瘙痒4年”就诊。患者出生1月后面部、头皮出现红斑、丘疹，皮损逐渐增多，累及前胸、后背和四肢。外院诊断为特应性皮炎，给予外用润肤剂、丁酸氢化可的松乳膏治疗，可部分缓解，但停药后皮疹复发。出生后至1岁前，患者皮疹反复间歇性发作和自行缓解。患者1岁后皮疹自行缓解，但2岁后皮疹无明显诱因复发，肘窝、腘窝等肢体屈侧部位受累明显，伴剧烈瘙痒，影响睡眠。有间断鼻塞、流涕，外院诊断为过敏性鼻炎。间断服中药治疗，无明显缓解。1年前开始间断口服西替利嗪(仙特明)，外用地奈德乳膏及0.03%他克莫司软膏，皮损无明显缓解。为进一步诊治，来本院就诊。家族史：母亲和妹妹患过敏性鼻炎。

1.2 体格检查

体重17.5 kg，身高105 cm。系统查体未见异常。皮肤科查体：躯干、臀部、四肢可见多发对称分布的红斑、斑块、丘疹，皮损边界不清，表面可见抓痕、结痂，肢体屈侧皮损较重，融合成片。双侧手腕、足踝部可见苔藓化斑块，表面可见鳞屑(图1A、B)。皮损占体表面积的30%，特应性皮炎积分指数(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)64分，瘙痒数值评定量尺(numerical rating scale，NRS)评分 8分。实验室检查：血常规示嗜酸性粒细胞百分比(EOS%)10%，血嗜酸性粒细胞计数(eosinophil blood count，EOS)0.74×10/L(参考范围0.02～0.5×10/L)；乳酸脱氢酶(LDH)320 U/L(参考范围0～300 U/L)；总IgE 3 163 kU/L(参考范围<60 kU/L)。肝肾功能、尿便常规未见明显异常。

1.3 诊断

重度特应性皮炎。

1.4 治疗

度普利尤单抗起始剂量250 mg 皮下注射，维持剂量300 mg 每2周1次。开始治疗5 d后患者皮损开始消退，瘙痒开始减轻，治疗4周后皮损较前明显消退(图1C、D)，SCORAD评分23分，瘙痒NRS 4分，鼻塞、流涕等症状亦有明显缓解。治疗8周后SCORAD评分20分，瘙痒NRS 3分，复查血常规：EOS 1.15×10/L，LDH降至正常，总IgE 1 824 kU/L，便寄生虫检查未见异常。

图 1 治疗前后患者皮损

2 讨论

特应性皮炎是一种与2型炎症反应有关的慢性瘙痒性皮肤病，常伴有个人或家族特应性疾病史(例如哮喘、过敏性鼻炎)。我国1～7岁儿童AD患病率达到12.94%。AD常严重影响患者生活质量，还可导致睡眠障碍、生长发育迟缓、注意力不足、过动症等并发症。儿童AD的传统治疗方法主要包括局部治疗、光疗和系统应用免疫抑制剂。常用的局部治疗药物有润肤剂、外用糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂及磷酸二酯酶4抑制剂。当局部治疗和光疗无法达到满意治疗效果时，需考虑系统应用免疫抑制剂治疗，例如环孢素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤。但长期系统应用免疫抑制剂可能存在安全问题。

度普利尤单抗是一种人源化单克隆抗体，可以靶向结合IL- 4受体和IL- 13受体共有的α亚基，抑制2型炎症反应中IL- 4和IL- 13信号的传导，是治疗AD的一种新型生物制剂。美国FDA批准度普利尤单抗用于治疗6岁以上儿童的中重度AD，但度普利尤单抗治疗6岁以下儿童AD的报道尚少见。本研究选择度普利尤单抗治疗本例患者的理由：(1)患者AD严重程度达到重度，影响日常生活；(2)既往局部治疗方法效果不佳；(3)度普利尤单抗治疗成人和较大年龄儿童AD患者取得了较好的疗效，且安全性较好；(4)向患者亲属充分说明度普利尤单抗可能的疗效和风险后，患者亲属同意采用度普利尤单抗治疗。美国FDA建议的度普利尤单抗治疗6岁以上体重不足30 kg儿童的初始剂量为600 mg，维持剂量为300 mg，每4周1次，目前尚未有研究或共识确定6岁以下儿童应用度普利尤单抗的最适剂量。Gruenstein等报道1例采用度普利尤单抗治疗AD并斑秃的4岁女童病例，AD和斑秃均有明显改善，采用度普利尤单抗剂量为200 mg，每2周1次。而度普利尤单抗治疗6岁以下AD患者的病例在国内尚未见报道。本例患者采用的起始治疗剂量为250 mg(14.3 mg/kg)1次，维持治疗剂量为300 mg(17.1 mg/kg)，每2周1次。与以往报道相比，本例患者度普利尤单抗维持治疗阶段单位体重剂量偏大，主要考虑：(1)患者AD严重程度较重，采用较大剂量可能达到更好的治疗效果；(2)初始治疗给予度普利尤单抗250 mg治疗1次后，患者未出现明显不适，后续采用300 mg治疗1次后亦未出现明显不良反应，故考虑患者能耐受该剂量，与亲属充分沟通后，同意采用300 mg 每2周1次的维持剂量；(3)国内度普利尤单抗只有300 mg/支的规格，减少剂量可能造成浪费。临床上对更小规格度普利尤单抗有很大需求。本研究计划治疗8周后如果皮损控制较好，可将度普利尤单抗改为300 mg每4周1次。本例患者治疗8周无明显自觉不适，但实验室检查提示治疗后EOS较治疗前升高。2项独立的真实世界数据研究发现，接受度普利尤单抗治疗的AD患者约20%会出现EOS升高，通常不伴有EOS升高相关的自觉症状和脏器损伤。但在接受度普利尤单抗治疗哮喘的患者，有高嗜酸性粒细胞血症(外周血EOS>1.5×10/L)并胸腔积液、嗜酸性血管炎的个案出现，提示本例患者仍需密切检测EOS变化。

本例患者是国内6岁以下接受度普利尤单抗治疗重度AD患者首例报道，提示度普利尤单抗可以用于治疗局部治疗效果不佳的儿童中重度AD。但度普利尤单抗治疗儿童AD的最适剂量和长期用药的安全性仍需进一步研究明确。