苯达莫司汀联合伊沙佐米对MM患者sVCAM-1、β2-MG和超声参数的影响

刘 敏， 余卓君， 梁 艳， 黄知平， 唐元艳

长江大学附属荆州医院血液科， 湖北 荆州 434020

多发性骨髓瘤(MM)的发生与不良生活方式、病毒感染、接触化学毒物等因素存在联系，其主要临床症状表现为发热、肾功能不全、凝血功能异常、骨痛、血钙升高等[1]。目前临床多通过常规放化疗、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、造血干细胞移植等手段对其进行治疗。伊沙佐米是具有安全性良好、半衰期长等特点的蛋白酶体抑制剂，可有效抑制骨髓瘤细胞的增殖[2]。苯达莫司汀是一种在实体瘤、血液系统中路应用较为广泛的抗肿瘤药物，具有抗代谢作用及烷化剂的双功能，与伊沙佐米联合使用可使治疗效果提升[3,4]。可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)主要在活化的巨噬细胞、血管内皮细胞中存在，可降低机体抗肿瘤反应，β2-微球蛋白(β2-MG)是与多发性骨髓瘤病情发展存在密切联系的血生化指标，β2-MG高表达提示肿瘤细胞增长速度加快，两者均可用于评估多发性骨髓瘤患者疾病严重程度[5,6]。彩色多普勒超声是具有操作简单、无创、重复性好、经济等优点的影像学检测手段，在乳腺癌、肝癌、宫颈癌等多种癌症临床疗效的评估中均有应用[7]，但关于其在多发性骨髓瘤疗效评估中的应用还需深入。本研究采用苯达莫司汀联合伊沙佐米对多发性骨髓瘤患者进行治疗，分析疗效及其对sVCAM-1、β2-MG水平的影响，并采用超声检查，探究治疗前后患者超声参数变化，明确其对多发性骨髓瘤疗效的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月至2021年2月在我院进行治疗的100例多发性骨髓瘤患者为研究对象，随机分为对照组(50例)和研究组(50例)。对照组：年龄48～68岁，平均年龄(51.23±11.92)岁；病程1～9年，平均病程(4.25±1.68)年；体质量指数(23.26±2.40)kg/m2。研究组：年龄49～69岁，平均年龄(52.20±11.99)岁；病程1～10年，平均病程(4.31±1.70)年；体质量指数(23.31±2.41) kg/m2。两组患者年龄、病程、体质量指数等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：所有患者均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)》[8]中的诊断标准；均经骨髓检查确诊；本文研究患者及其家属均知情，并签署知情同意书。排除标准：合并免疫系统疾病者；2个月内有外伤史者；肝功能衰竭者；合并心功能不全者；精神异常者；合并严重感染者。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

两组均给予保肝、水化、抑酸护胃、碱化尿液等对症治疗，给予地塞米松(广东南国药业有限公司；国药准字：H44024618；规格：0.75 mg×100片)，40 mg/d，部分高龄者为20 mg/d，第1、8、15、22天服用；对照组给予苯达莫司汀(正大天晴药业集团股份有限公司；国药准字：H20193358；规格：25 mg/瓶)，60 mg/d，第1、2天使用。研究组在对照组基础上给予伊沙佐米(Takeda Pharma A/S；国药准字：H20180010；规格：4 mg×3粒)，口服，4 mg/d，第1、8、15天服用，28 d为一个疗程，共治疗4个疗程。

1.2.2sVCAM-1、β2-MG水平检测

两组患者在治疗前、治疗结束后1 d各抽取静脉血7 mL，以离心半径3 cm、转速3000 r/min离心处理15 min，分离上层血清，-70 ℃保存待检。通过酶联免疫吸附(ELISA)法检测sVCAM-1水平。sVCAM-1 ELISA试剂盒(上海远慕生物科技有限公司；货号：YM-S0154)通过免疫比浊法对两组患者β2-MG水平进行检测。

1.2.3超声检查

通过彩色多普勒超声(飞利浦公司，型号：7500)对两组患者进行超声检查，采用C3540凸阵探头，频率：2～4 Hz，取患者侧卧位进行检查，启用肾脏专用程序，通过二维超声测量肾脏长度、宽度、厚度，计算肾脏体积，并测量叶间动脉收缩期最大流速(PSV)、阻力指数(RI)，共测量3次取平均值，随后，将患者调整为俯卧位，对皮质背向散射积分(IBS)、髓质IBS进行检测获取。

1.2.4疗效评估

对患者治疗效果进行评估，患者分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。将完全缓解、部分缓解、疾病稳定判定为治疗有效，将疾病进展判定为治疗无效[7]。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗前后sVCAM-1、β2-MG水平对比

如表1所示，治疗后，两组sVCAM-1、β2-MG水平均下降，且研究组明显低于对照组(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后超声参数对比

如表2所示，治疗后，两组肾脏体积、肾脏长度、叶间动脉PSV均升高，且研究组明显高于对照组；治疗后，两组皮质IBS、髓质IBS、叶间动脉RI均下降，且研究组明显低于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后超声参数对比

2.3 研究组不同治疗效果患者的超声参数比较

如表3所示，与治疗无效患者相比，治疗有效患者肾脏体积、肾脏长度、叶间动脉PSV较高，皮质IBS、髓质IBS、叶间动脉RI较低(P<0.05)。

表3 研究组不同治疗效果患者的超声参数对比较

2.4 两组临床疗效对比

如表4所示，研究组治疗有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组临床疗效对比

3 讨论

多发性骨髓瘤是发病人群为中老年人的血液系统恶性肿瘤，其主要发病机制为浆细胞异常克隆性增殖，患者总体生存期为3～5年，患者采用蛋白酶体抑制剂、自体造血干细胞移植、免疫调节剂治疗后虽然预后明显改善，但患者易复发，进而对其生命安全构成了严重威胁[9]。

本文研究显示，多发性骨髓瘤患者在激素使用基础上经苯达莫司汀联合伊沙佐米治疗后其治疗有效率明显高于苯达莫司汀单一治疗。相关学者研究发现[10-12]，伊沙佐米是一种安全性较高、可长期使用且患者治疗依从性较高的新型口服型蛋白酶体抑制剂，可有效抑制骨髓瘤细胞增殖，且出现的不良反应多在可耐受范围内，但单一使用疗效并不理想，临床多与来那度胺、地塞米松联合使用，其疗效提升较为明显，但与苯达莫司汀结合使用的相关研究较少，苯达莫司汀是在烷化剂耐药基础上研发的氮芥衍生物，在多种实体肿瘤、血液系统肿瘤的治疗中均有应用，苯达莫司汀对肿瘤细胞具有杀伤作用，进而延长了患者生存时间，同时改善了患者生活质量。表明苯达莫司汀联合伊沙佐米对多发性骨髓瘤的治疗效果较好。

本文研究显示，多发性骨髓瘤患者经苯达莫司汀联合伊沙佐米治疗后sVCAM-1、β2-MG水平下降较为明显。研究发现[13-17]，多发性骨髓瘤患者sVCAM-1、β2-MG呈高表达。sVCAM-1可对个体获得性免疫反应激发、控制范围、程度等造成影响，在多发性骨髓瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用，可对巨噬细胞、淋巴细胞的信息传递形成介导，且可与单核细胞、淋巴细胞表面受体进行结合，进而抑制其向病灶区的聚集，最终起到降低机体抗肿瘤反应的作用，促进了多发性骨髓瘤患者病情的发展。β2-MG可对多发性骨髓瘤细胞增殖、克隆活性进行有效反映，正常情况下，血液中β2-MG浓度较低，可自由通过肾小管，进而被近曲小管所重新吸收，而多发性骨髓瘤患者因免疫系统稳定破坏，使得淋巴细胞活性增加，导致β2-MG分泌增加，同时多发性骨髓瘤患者肾小管因肿瘤细胞浸润，导致β2-MG滤过减少，最终导致血清中β2-MG含量增加[15-17]。与本文研究结果一致。表明两者联合可较好地抑制患者病情发展，减轻患者肾功能损伤。

研究显示[18-20]，多发性骨髓瘤患者因大量轻链的产生，使得近端小管中轻链浓度增加，进而诱导了DNA降解、小管细胞凋亡，同时促进了远端小管管型的形成，最终引发肾小管间质纤维化、肾小管萎缩，造成了肾损伤，因此对于肾损伤严重程度的判断对于多发性骨髓瘤患者疗效评估具有重要作用。彩色多普勒超声可对多发性骨髓瘤患者肾功能进行检查，肾实质回声增强、RI升高、肾稍缩小、PSV降低均可提示患者存在肾损伤，分析其原因为肾损伤患者因远端小管管型形成，进而造成了肾小囊水压增高，进而对叶动脉RI、PSV造成了影响，此外，肾小管间质纤维化、肾小管萎缩可对髓质、肾皮质单位体积内散射体浓度造成影响，进而造成了皮质IBS、髓质IBS异常变化[21]。本文研究显示，多发性骨髓瘤患者通过苯达莫司汀联合伊沙佐米治疗后肾脏体积、皮质IBS、肾脏长度、叶间动脉PSV、髓质IBS、叶间动脉RI水平变化明显，且治疗有效患者肾脏体积、肾脏长度、叶间动脉PSV水平较高，皮质IBS、髓质IBS、叶间动脉RI水平较低，提示超声诊断可作为评估多发性骨髓瘤患者肾损伤的重要手段，为疗效评估提供有效借鉴。

综上所述，对多发性骨髓瘤患者采用经苯达莫司汀联合伊沙佐米治疗，可以降低sVCAM-1、β2-MG水平，缓解肾损伤，超声评估进一步证明两药联合具有较好的治疗效果，有利于患者预后。但是本文研究样本较少，因此，还需后续进一步论证。