低分子肝素联合阿司匹林对复发性流产患者保胎率、血液流变学及妊娠结局的影响

李小笋

(邓州市妇幼保健院，河南 南阳 474150)

复发性流产是一种孕龄期妇女常见病，是指患者与同一配偶在妊娠28周前连续出现2次及以上的自然流产，且随着流产次数的增加，复发性流产发生率逐渐升高[1]。该病病因尚不明确，临床上多认为与自身免疫疾病、染色体异常、感染、内分泌异常、血栓前状态等因素有关，当患者体内的纤溶系统或抗凝系统出现异常时，易形成血栓，可导致患者孕激素水平下降、胎盘缺血缺氧，最终诱发流产[1，2]。本研究对134例复发性流产患者进行分析，旨在探讨低分子肝素联合阿司匹林对保胎率、血液流变学、凝血指标、妊娠结局及不良反应发生率的影响，结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取邓州市妇幼保健院收治的134例复发性流产患者作为研究对象，选取时间为2020年3月～2021年4月，按照随机数字表法分成观察组(n=67)与对照组(n=67)，观察组年龄25～39岁，平均(29.16±3.25)岁，自然流产次数3～5次，平均(4.01±0.25)次，孕周7～17周，平均(11.19±2.23)周；对照组年龄24～37岁，平均(29.12±3.14)岁，自然流产次数2～5次，平均(3.95±0.28)次，孕周7～16周，平均(11.22±2.26)周。在年龄、自然流产次数、孕周等上述基线资料上，两组患者比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组给予单纯阿司匹林治疗，口服阿司匹林肠溶片(上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H31022475)，75 mg/次，1次/d，连续治疗至患者早产、临产或发生流产。观察组在对照组基础上联合低分子肝素治疗，皮下注射低分子肝素注射液(河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20063910)，5 000 IU/次，1次/d，连续治疗至患者早产、临产或发生流产。两组在孕早期均口服叶酸片(北京斯利安药业有限公司，国药准字H10970079)，0.4 mg/次，1次/d。

1.3 观察指标

保胎率：比较两组流产、早产死亡、早产存活、足月分娩的发生情况，保胎率=(早产存活+足月分娩)/总例数×100%。血液流变学：分别在治疗前、治疗8周后使用全自动血黏度仪检测患者血浆黏度20 s-1、全血表观黏度、全血还原黏度。凝血指标：分别抽取患者治疗前、治疗8周后的晨起空腹外周静脉血4 mL，将血液样本置入枸橼酸钠抗凝试管内，使抗凝剂与血液样本充分混匀，再以3 000 r/min的转速离心15 min，离心完毕后取血浆，将血浆置于-70℃条件下保存待检，使用全自动凝血分析仪检测D-二聚体(D-D)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。妊娠结局：比较两组胎死宫内、妊娠高血压综合征、羊水不足的发生情况。不良反应发生率：比较两组用药后出血、血小板减少、瘀斑、胃肠道反应的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组保胎率比较(见表1)

表1 两组保胎率比较 例

2.2 两组血液流变学比较(见表2)

表2 两组血液流变学比较 mPa·s

2.3 两组凝血指标比较(见表3)

表3 两组凝血指标比较

2.4 两组妊娠结局比较(见表4)

表4 两组妊娠结局比较 例

2.5 两组不良反应发生率比较(见表5)

表5 两组不良反应发生率比较 例

3 讨论

临床上使用抗凝药能够改善血液高凝状态，避免胚胎丢失或胎儿宫内生长受限，目前多采用阿司匹林治疗复发性流产[3]。但诱发复发性流产的致病因素较为复杂，单纯阿司匹林治疗难以获取理想疗效，存在一定局限性。低分子肝素能够抑制凝血因子Xa、凝血酶Ⅱa，发挥持续抗血栓作用，降低患者血液粘滞度，改善胎盘组织血流灌注情况及微循环，使胎儿获取充足的氧气和营养物质，为其生长发育提供良好环境。低分子肝素对血管内皮损伤有明显缓解作用，能够阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白，避免该物质大量沉积于胎盘血管基底膜，以此改善子宫微环境，保护母婴安全[1，3]。该药还能够促使机体产生酶活性蛋白质，抑制补体活性，预防补体介导异常引发的免疫反应，改善机体免疫功能，进一步提升保胎率。

本研究中，观察组与对照组相比，前者保胎率明显更高，究其原因是由于低分子肝素联合阿司匹林能够抑制血栓形成，调节胎盘高凝状态，以此增加胎盘组织血流灌注量，缓解胎盘缺血缺氧症状，为胚胎提供良好的发育环境，进一步提升保胎效果。血液流变学检查能够反映血液粘滞性，复发性流产患者的血液处于高凝、高粘滞状态，可导致血液阻力增大，血液流变学指标检测结果异常。本研究中，两组治疗后血浆黏度20 s-1、全血表观黏度、全血还原黏度均有明显降低，观察组与对照组相比，前者血液流变学指标水平明显更低，究其原因是由于低分子肝素联合阿司匹林能够抑制血小板聚集，阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白，以此降低血液粘稠度，加快患者血流循环速度，改善血液循环。

D-D是一种纤维蛋白降解产物，能够反映机体内纤维蛋白溶解功能，复发性流产患者体内存在高凝状态，可导致D-D水平升高；TT是指向受检血浆中加入标准化凝血酶溶液后，血浆凝固所需时间，该指标可反映凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统功能；APTT可在体外模拟内源性凝血条件，检测血浆凝固所需时间，可以此评估机体内源性凝血因子功能；复发性流产患者体内凝血因子活性较高、合成速度加快，可导致凝血酶生成量增多，TT、APTT缩短。本研究中，两组治疗后D-D水平有降低，TT、APTT有延长，观察组与对照组相比，前者D-D水平更低，TT、APTT明显更长，究其原因是由于低分子肝素联合阿司匹林能够与抗凝血酶Ⅲ结合，增强其抗凝功能，还可抑制凝血活性因子Xa，改善患者凝血指标。低分子肝素不会透过胎盘屏障或分泌于乳汁内，对患者及胎儿产生的不良影响较小，在与阿司匹林联用时，不易增加药物不良反应。本研究中，两组两组不良反应发生率比较无统计学差异，究其原因是由于低分子肝素联合阿司匹林对患者及胎儿造成的不利影响较少，不易增加不良反应，具有较高的用药安全性。

综上所述，低分子肝素联合阿司匹林用于治疗复发性流产患者，可提高保胎效果，对患者血液流变学及凝血指标有明显改善作用，能够降低不良妊娠结局发生率，具有较高的用药安全性，值得临床推广使用，但本研究所用样本量相对较少，研究时间较短，未对激素水平、免疫功能等客观指标进行观察，在之后的研究中，将采用大样本、多中心、随机双盲试验进行进一步深入研究。