益经汤加减联合人工周期治疗卵巢储备功能减退的临床研究

李娇娇，黄光荣，林雪寒

（广州中医药大学附属宝安中医院，广东深圳 518133）

卵巢的功能包括产生并排出卵子和分泌女性性激素。卵巢这两大功能下降则称为卵巢储备功能减退（diminished ovarian reservation，DOR）。DOR是指女性40岁之前出现的低生育力及一系列女性性激素缺乏的症状，临床主要表现为月经异常、促卵泡生成素水平升高、雌激素水平波动性下降，进而引起女性生育功能下降。卵巢储备功能减退的发病率为1%～5%，并且有逐年增加的趋势[1]。随着现代社会对女性平衡家庭和工作的要求，女性群体面临着偌大的压力，卵巢储备功能减退也一步步危害着女性的生理及心理健康。雌激素水平下降不仅使女性易出现皮肤暗淡、松弛等衰老症状，而且会促使女性对于疾病的耐受力降低，成为一些疾病的易感人群。有研究表明，卵巢储备功能减退极易发展为卵巢功能不全，进而逐步进展为卵巢早衰[2]。目前西医治疗以激素替代治疗为主，虽有一定疗效，但副作用较大，易出现乳房胀痛、盆腔疼痛、体质量增加等不良反应[3]。如何有效地治疗卵巢储备功能减退已成为目前临床工作者重点关注的问题。中医学认为，卵巢储备功能减退属于“闭经”“血枯”“不孕”等范畴，其疾病的发生发展与肾密切相关。女性经带胎产有赖于肾-天癸-冲任-胞宫轴相互间的平衡协调，该轴以肾气为主导，由天癸来调节，其功能失调是卵巢储备功能减退的重要发病机理。因此，临床上治疗卵巢储备功能减退多以补肾为主。本院应用益经汤加减联合人工周期治疗卵巢储备功能减退肾虚肝郁证患者临床疗效颇佳，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2019年1月～2021年1月在广州中医药大学附属宝安中医院门诊诊治的76例卵巢储备功能减退肾虚肝郁证患者作为研究对象，采用随机数字表将患者随机分为对照组和观察组，每组各38例。本研究符合医学伦理学要求并通过广州中医药大学附属宝安中医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考《实用妇科内分泌学》[4]中有关卵巢储备功能减退的诊断标准：①年龄：18～40岁；②症状表现：月经正常或月经量少、月经先期、月经后期、月经先后无定期、不规则阴道流血、闭经、不孕，伴或不伴潮热盗汗、阴道干涩等表现；③性激素表现：连续两次（间隔1个月以上）月经第2～4天血清基础促卵泡刺激素（bFSH）水平升高，10 mU/mL＜bFSH＜40 mU/mL。

1.2.2 中医辨证标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]，中医证型为肾虚肝郁证。主症：①月经失调：月经后期或月经先后不定期或月经过少或继发性闭经，色紫黯或深红，经行不畅夹有血块；②不孕。次症：①腰膝酸软；②潮热盗汗；③带下量少；④头晕耳鸣；⑤咽干口渴；⑥胸胁、乳房胀痛；⑦烦躁易怒；⑧郁郁寡欢。舌脉：舌淡红，苔少，脉沉弦。主症①和（或）②，同时具备次症①～⑤中1项或1项以上，⑥～⑧中1项或1项以上，结合舌脉，即可辨证为肾虚肝郁证。

1.3 纳入标准①符合上述卵巢储备功能减退的西医诊断标准；②符合上述肾虚肝郁证的中医辨证标准；③18岁≤年龄＜40岁；④近3个月未使用激素类药及其他药物治疗；⑤既往月经正常；⑥经妇科检查未发现生殖器官器质性病变；⑦自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①妊娠期或哺乳期妇女；②由于疾病因素致使双侧或单侧卵巢切除术后所引起的卵巢储备功能减退患者；③有自身免疫性疾病临床表现的患者；④有先天性生殖器发育异常，或后天器质性疾病而导致的卵巢储备功能减退患者；⑤中医辨证不属于肾虚肝郁证的患者；⑥合并有心、肝、肾和造血系统严重疾病以及精神病患者；⑦对多种药物过敏或已知对本研究所用药物组成成分过敏的患者；⑧不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全影响疗效判断的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予人工周期治疗，即予以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（生产厂家：荷兰Abbott Biologicals B V；批准文号：国药准字H20150346；规格：1 mg+1 mg∶10 mg/片），于月经第5天开始服用，每次1片，每天1次。连续服用21 d为1个治疗周期，连续服用3个月经周期。

1.5.2 观察组 在对照组的基础上联合益经汤加减治疗。药物组成：熟地黄15 g、白术15 g、山药15 g、当归10 g、白芍15 g、北柴胡10 g、牡丹皮10 g、盐杜仲15 g、党参片30 g。随症加减：汗多者，加浮小麦20 g；腰膝酸软、头晕目眩严重者，加酒女贞子10 g、盐菟丝子30 g、葛根15 g、枸杞子15 g；肢冷，阳虚者，加淫羊藿15 g；心烦口渴者，加玉竹20 g；眠差者，加酸枣仁10 g、夜交藤10 g。上述中药均由广州中医药大学附属宝安中医院中药房提供。每日1剂，常规煎取200 mL，分早晚两次温服，于月经干净后开始服药，连续服用至月经来潮作为1个治疗周期，连续治疗3个月经周期。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定中医证候评分量表（见表1），包括月经量少，经色暗、夹有血块，经前乳房胀痛，情志抑郁或烦躁，腰膝酸软，潮热盗汗，头晕耳鸣，咽干口渴，以及舌质黯淡，苔薄白或薄黄，脉沉弦或弦细等。由研究人员向患者询问情况，填写量表，计算中医证候积分。观察2组患者治疗前和治疗3个月经周期后中医证候积分的变化情况。

表1 卵巢储备功能减退肾虚肝郁证的中医证候评分量表Table 1 TCM syndrome scoring scale for kidney deficiency and liver depression syndrome type of diminished ovarian reservation

1.6.2 血清性激素水平测定 治疗前和治疗3个月经周期后，于月经第3～5天测定血清促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、睾酮（testosterone，Testo）、孕酮（progesterone，Prog）和泌乳素（prolactin，PRL）等性激素水平，观察2组患者治疗前和治疗3个月经周期后各项性激素水平的变化情况。

1.6.3 影像学指标 治疗前和治疗3个月经周期后，于月经来潮前1周做妇科超声检查，测量子宫内膜厚度，观察2组患者治疗前和治疗3个月经周期后子宫内膜厚度的变化情况。

1.7 疗效评定标准

1.7.1 临床疗效评定标准 自拟临床疗效评定标准。痊愈：症状消失及体征基本消失，月经周期、性激素水平恢复正常；显效：临床症状及体征较治疗前显著好转，月经周期与性激素水平接近正常；有效：临床症状及体征有所改善，月经周期及性激素水平尚未恢复正常；无效：临床症状、体征、月经周期及性激素水平均无改善。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.7.2 中医证候疗效评定标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》，根据治疗前后中医证候积分的变化情况评定疗效。采用尼莫地平法计算证候积分减少率（疗效指数）：证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。治愈：治疗后各症状基本消失，中医证候积分减少≥95%；显效：治疗后各症状明显减轻，70%≤证候积分减少＜95%；有效：治疗后各症状有所减轻，30%≤证候积分减少＜70%；无效：治疗后各症状无减轻或有加重，证候积分减少＜30%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法采用SPSS 19.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较观察组患者的年龄范围为31～39岁，平均年龄（33.45±3.39）岁；病程范围为7～40个月，平均病程（13.05±1.96）个月；月经初潮年龄范围为10～13岁，平均月经初潮年龄（11.45±2.05）岁。对照组患者的年龄范围为30～39岁，平均年龄（32.56±3.64）岁；病程范围为6～38个月，平均病程（12.96±1.85）个月；月经初潮年龄范围为10～13岁，平均月经初潮年龄（11.86±1.89）岁。2组患者的年龄、病程、月经初潮年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表2结果显示：治疗3个月经周期后，观察组的临床疗效总有效率为92.11%（35/38），对照组为81.58%（31/38），组间比较，观察组的临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组卵巢储备功能减退患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with diminished ovarian reservation [例（%）]

2.3 2组患者中医证候疗效比较表3结果显示：治疗3个月经周期后，观察组的中医证候疗效总有效率为89.47%（34/38），对照组为78.95%（30/38），组间比较，观察组的中医证候疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组卵巢储备功能减退患者中医证候疗效比较Table 3 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with diminished ovarian reservation [例（%）]

2.4 2组患者治疗前后血清FSH、LH、E2水平变化比较表4结果显示：治疗前，2组患者血清FSH、LH、E2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血清FSH、LH水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），血清E2水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对血清FSH、LH水平的降低作用及对血清E2水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组卵巢储备功能减退患者治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较Table 4 Comparison of serum levels of hormone FSH，LH and E2 between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment （±s）

表4 2组卵巢储备功能减退患者治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较Table 4 Comparison of serum levels of hormone FSH，LH and E2 between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组例数/例38 38 FSH/（U·L-1）治疗前16.04±4.35 15.61±4.06治疗后9.86±3.03①②12.44±3.36①LH/（U·L-1）治疗前15.13±5.08 15.39±4.53治疗后8.98±2.78①②12.56±3.55①E2/（pg·mL-1）治疗前40.35±6.89 42.86±7.13治疗后73.56±4.32①②62.45±5.78①

2.5 2组患者治疗前后血清Testo、Prog、PRL水平比较表5结果显示：治疗前，2组患者血清Testo、Prog、PRL水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血清Testo、Prog、PRL水平均无明显变化，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后组间比较，差异也均无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组卵巢储备功能减退患者治疗前后血清Testo、Prog、PRL水平比较Table 5 Comparison of serum Testo，Prog and PRL levels between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment （±s，μg·L-1）

表5 2组卵巢储备功能减退患者治疗前后血清Testo、Prog、PRL水平比较Table 5 Comparison of serum Testo，Prog and PRL levels between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment （±s，μg·L-1）

组别观察组对照组例数/例38 38 Testo治疗前0.15±0.18 0.14±0.13治疗后0.16±0.13 0.14±0.10 Prog治疗前0.49±0.16 0.46±0.13治疗后0.51±0.18 0.49±0.15 PRL治疗前8.75±0.19 8.36±0.16治疗后8.53±0.15 8.98±0.18

2.6 2组患者治疗前后子宫内膜厚度比较表6结果显示：治疗前，2组患者的子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的子宫内膜厚度均较治疗前明显增加（P＜0.05），且观察组对子宫内膜厚度的增加作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组卵巢储备功能减退患者治疗前后子宫内膜厚度比较Table 6 Comparison of endometrial thickness between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment（±s，mm）

表6 2组卵巢储备功能减退患者治疗前后子宫内膜厚度比较Table 6 Comparison of endometrial thickness between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment（±s，mm）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组例数/例38 38治疗前6.89±1.64 6.75±1.56治疗后8.98±0.87①②7.90±1.16①

2.7 2组患者治疗前后中医证候积分比较表7结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对中医证候积分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表7 2组卵巢储备功能减退患者治疗前后中医证候积分比较Table 7 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment（±s，分）

表7 2组卵巢储备功能减退患者治疗前后中医证候积分比较Table 7 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组例数/例38 38治疗前16.06±3.76 15.45±3.88治疗后8.56±2.45①②11.75±3.06①

3 讨论

近年来，卵巢储备功能减退日趋年轻化，就诊率也逐年上升，若不能早发现、早诊断、早治疗，将会逐渐发展为卵巢早衰，降低治愈率。造成卵巢储备功能减退的病因多样，病机复杂，目前认为可能由遗传学因素、免疫性因素、先天性酶缺乏、医源性损伤、感染性因素及环境、心理精神因素等导致[6]。卵巢储备功能减退不仅致使月经量少，甚则闭经，还可影响排卵，导致女性不孕，故卵巢储备功能减退是临床上治疗的一大难题。西医治疗有体外激活[7]、人间充质干细胞[8]、激素替代疗法等。由于体外激活的技术复杂及人间充质干细胞存在的伦理问题[9]，两者尚未真正应用于临床。目前，最常用的是激素替代疗法，其作用机制是通过补充外源性激素，直接作用于靶器官，反馈性作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，调整女性月经周期[10]，在一定程度上可以加快卵巢分泌激素功能的恢复，但是长期使用激素类药物导致的不良反应及并发症如子宫内膜癌、乳腺癌等疾病亦不容小觑。发挥中医自身优势，对卵巢储备功能减退患者进行辨证论治，予以中药治疗，可以降低激素替代治疗带来的疾病风险，同时可加快卵巢功能的恢复。

中医虽无卵巢储备功能减退这一病名，但根据其症状表现，可归属于“闭经”“月经过少”“血枯”“不孕”等范畴。此外，该病也与清代傅山的《傅青主女科》中关于“年未老经水断”的论述相符合，即“女子七七而天癸绝，有年未至七七而经水先断者”。综合古今医家对该病的认识和研究，可见其病因为外感六淫、生活失度及禀赋不足等，引起脏腑、经络、气血功能失调而引发本病，以致经水失调，甚则闭经或不孕[11]；发病基础为肾气不足，肾精亏虚，导致肾-天癸-胞宫-冲任轴失调所致[12]。

《圣济总录》云：“妇人所以无子者，冲任不足，肾气虚寒也”[13]；《傅青主女科》曰：“经水出诸肾”；《素问·上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长，二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”可见，肾为先天之本，主藏精，精能生血，血能化精，精血同源，互相资生；肾气之盛衰，主宰着天癸的至与竭，与人体生殖器官的发育、性机能的成熟与维持等密切相关[14]，故肾虚是卵巢储备功能减退发病的基础。古人谓之经水，源于水出自肾，为肾精所化，经水早断是肾水衰少干枯，故大多数医家从肾治病。《傅青主女科》独辟蹊径，提出年未至七七而经水先断者，并非血枯经闭，而是心、肝、脾之气郁：“然则经水早断，似乎肾水衰涸……实有关于心、肝、脾。”心火需下降于肾，与肾阳共同温煦肾阴，使肾水不寒；肾水需上济于心，与心阴共同涵养心阳，使心火不亢；肾无心之火则水寒，肾得心火以温暖；心火不能下温肾水，肾水不能上济心火，则肾水不能化生，而会出现潮热盗汗、手足心热等症状。女子以肝为先天，肝藏血，主疏泄，调畅气机，肝脏之疏泄功能失常，则见气郁，使肝血不能输送至肾，肾失封藏，而致经行不畅。脾主运化水谷精微，化生气血，为后天之本；肾藏精，为先天之本，先天与后天相互资生，肾中精气有赖脾运化水谷精微的不断补充，才能使肾中精气充足。

益经汤是《傅青主女科》中治疗经水先断的经方。研究表明，益经汤治疗卵巢储备功能减退效果显著。李丽美等[15]观察加减益经汤对环磷酰胺所致卵巢储备功能减退大鼠性激素与卵巢组织形态学的影响，发现加减益经汤可恢复卵巢储备功能减退大鼠的动情周期，升高卵巢指数，降低血清FSH、LH水平，升高血清E2水平，改善卵巢组织形态，增加原始、成熟卵泡数，降低初级、次级、闭锁卵泡数。本研究根据补肾调经的治则，在益经汤原方基础上，加入酒女贞子、盐菟丝子、葛根、枸杞子滋补肝肾，平衡肾精。研究[16]表明，葛根能够增加雌激素的分泌，改善卵巢功能；淫羊藿补肾阳，强筋骨；玉竹养阴润燥，生津止渴；浮小麦益气止汗；酸枣仁、夜交藤宁心安神，益肝滋阴。全方大补肾水，兼散心肝脾之郁为妙用，达到恢复肾-天癸-冲任-胞宫轴调节功能的目的。

本研究结果显示：治疗3个月经周期后，观察组临床疗效和中医证候疗效的总有效率分别为92.11%、89.47%；对 照 组 分 别 为81.58%、78.95%；组间比较，观察组的临床疗效和中医证候疗效均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明益经汤加减联合人工周期治疗卵巢储备功能减退患者疗效确切，其疗效优于单纯西医人工周期治疗。同时，本研究结果还显示：益经汤加减联合人工周期治疗卵巢储备功能减退患者能改善卵巢功能，降低FSH及LH激素水平，提高E2水平，改善患者临床症状，增加子宫内膜厚度，降低中医证候积分，无明显不良反应，且其改善效果均明显优于对照组（P＜0.05），说明联合治疗的效果优于单纯人工周期治疗。但是，本研究也存在不足之处，因研究时间限制，未能长时间地随访，以观察其远期疗效；同时，对于益经汤加减改善卵巢功能的机制也尚不明确，需进一步加强实验研究。

此外，生活压力的增大以及作息的不规律也会导致患者卵巢储备功能减退加重。面对这类群体，我们需要引导她们调整平时的饮食起居，比如充分摄入维生素D和钙，规律运动，维持适宜的体质量，增加社交活动和脑力活动等；告知患者尤其是年轻患者，仍有自发排卵的可能，让患者保持良好心态，乐观面对，减轻她们治疗时的心理负担。