最小化镇静策略在危重症患者中应用效果的Meta分析

于埼 宋艳 刘思聪 严静 魏冕

1南京中医药大学护理学院南京中医药大学附属南京医院ICU 210003；2南京中医药大学附属南京医院护理部 210003；3南京中医药大学护理学院 210046

ICU住院的危重症患者，病情严重，常发生意识障碍、昏迷、躁动等情况。为了确保治疗的有效性并促进患者的舒适，镇痛、镇静治疗已经成为ICU患者常规护理的一部分〔1〕。PAD(pain, agitation and delirium)指南〔2〕、ABCDEF〔3〕(awakening, breathing, coordination, delirium, early mobility, family)集束化、ESCAPE〔4〕(early implementation to manage and prevent delirium)策略以及重症患者谵妄管理专家共识〔5〕都有提及对于危重症患者镇静、镇痛方式的选择，但均没有给出明确化的镇静建议。欧洲危重病医学会(European society of intensive care medicine,ESICM)前主席Vincent于2016年提出的eCASH(early comfort using analgesia, minimal sedatives and maximal humane care)理念〔6〕倡导在早期有效镇痛的基础上进行最小化镇静。目前国内外对于最小化镇静策略虽已开展了一些随机对照试验，但样本量不大，单个试验的检验效能不足且结论尚不统一。尽管此前常瑞和杨辉〔7〕已对于最小化镇静策略在ICU机械通气患者中的应用效果做了系统评价，但该研究仅对主要结局指标做出讨论且结局指标的数目较少，并未对合并结果异质性大的原因做出分析。因此，为了进一步验证最小化镇静策略对于危重症患者的应用效果，本研究通过Meta分析的方法对其进行新的系统评价，以期为危重患者实施最小化镇静策略提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①研究类型：关于最小化镇静策略应用于危重症患者的随机对照试验(randomized controlled trail, RCT)，限定语种为中文和英文。②研究对象：年龄≥18周岁的危重症患者；确诊后需要进行镇静治疗。③干预措施：试验组采用最小化镇静策略，控制RASS评分 (Richmond agitation and sedation scale, Richmond镇静躁动评分)在-3～1分；对照组采用常规镇静或标准镇静策略。④主要结局指标：谵妄发生率、ICU住院时间、机械通气时间；次要结局指标：镇静剂人均用量、非计划性拔管率。

1.1.2排除标准 ①研究设计不合理；②无法获取原文；③文章重复发表；④数据不完整无法进行合并者。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、CINAHL、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库。英文检索词为“minimal sedation/light sedation/slight sedation/no sedation”“ICU”；中文检索词为“最小化镇静/轻度镇静/浅镇静/不镇静”“重症/危重症/重症监护病房/ICU”。使用主题词与自由词结合的检索策略，对参考文献及关联文献进行溯源追踪以免遗漏。检索时限为建库至2021年4月27日。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名经过循证医学及系统评价培训的研究人员独立检索并严格按照纳排标准筛选文献，当有意见分歧时由第3名研究人员介入判断。由2名研究人员独立进行纳入文献的资料提取工作，内容包括①文献概况：作者、发表年份；②样本量；③干预方法：药物名称、剂量、用法、RASS评分；④结局指标(“ICU住院时间”和“机械通气时间”计量单位统一为“d”)。

1.4 文献质量评价

2名研究人员根据Cochrane手册5.1.0版〔8〕对纳入文献进行方法学质量评价,包括随机序列生成、分配隐藏、盲法、不完全数据报告、选择性结果报告。偏倚风险的判断分为低风险、高风险和不清楚。完全满足上述标准的文献质量等级为A级，部分满足为B级，全不满足为C级。当研究人员间的评价结果不一致时，由第3名研究人员介入判断。

1.5 资料分析方法

使用Review Manager 5.3软件进行数据处理。计量资料采用标准化均数差(SMD)，计数资料采用相对危险度(RR)，区间估计采用95%可信区间(95%CI)，以P<0.05为差异具有统计学意义。以I2为参考评价研究异质性：当P≥0.1,I2≤50%时，采用固定效应模型；当P<0.1,I2>50%时，提示各结果之间存在明显异质性，采用随机效应模型进行合并分析，并讨论异质性来源。纳入文献数量>10篇时，使用倒漏斗图法识别发表偏倚。为验证结果稳定性，行敏感性分析，考察单项研究对合并效应量的影响。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索获得相关文献268篇，利用NoteExpress软件及手工查重，阅读题目及摘要初筛后剔除文献219篇。阅读全文后复筛，排除研究对象、研究设计、结局指标不符合纳入标准及无法获取全文的文献，最终纳入11项RCT。详细流程见图1。

图1 文献筛选详细流程

2.2 纳入研究的基本情况及方法学质量评价

2.2.1纳入研究的基本特征 共纳入11篇RCT，其中外文文献2篇，中文文献9篇，发表于2013～2020年。其中1篇文献〔9〕镇静剂用量单位与其他文献不一致，无法进行量性合并。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2.2方法学质量评价 严格按照Cochrane手册5.1.0版〔8〕对纳入研究进行质量评价与分级。在纳入的11篇RCT中，1项〔10〕质量等级为A级，其他均为B级。1项研究〔10〕使用计算机生成随机序列，7项研究〔11-17〕使用随机数字表法，其余研究未提及具体随机分组方法；2项研究〔10,18〕提及分配隐藏，采用密封信封法；5项研究提及盲法，其中2项〔10,19〕采用双盲法，2项〔14,18〕未使用盲法。纳入研究的方法学质量评价结果见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1谵妄发生率 8项研究〔9,10,13-18〕报道了最小化镇静策略对危重症患者谵妄发生率的影响，异质性检验结果(I2=0%,P=0.69),采用固定效应模型，结果显示：RR=0.50,95%CI(0.38,0.66),P<0.000 01，说明最小化镇静可以降低危重症患者谵妄发生率。见图2。

图2 最小化镇静策略对危重症患者谵妄发生率影响的森林图

2.3.2ICU住院时间 10项研究〔9-17,19〕报道了最小化镇静策略对危重症患者ICU住院时间的影响，异质性检验结果(I2=93%,P<0.000 01)采用随机效应模型，结果显示：SMD=-4.35,95%CI(-5.49,-3.21),P<0.000 01，说明最小化镇静可以缩短危重症患者ICU住院时间。因纳入研究间异质性大，对Meta分析结果以RASS评分的不同标准为依据作亚组分析，见图3。可见分组后各组异质性降低，但RASS评分标准并不完全是异质性来源。

图3 最小化镇静策略对危重症患者ICU住院时间影响的森林图

2.3.3机械通气时间 10项研究〔9-17,19〕报道了最小化镇静策略对危重症患者机械通气时间的影响，异质性检验结果(I2=99%,P<0.000 01),采用随机效应模型，结果显示：SMD=-3.15，95%CI(-4.91,-1.39),P=0.000 5，说明最小化镇静可以缩短危重症患者机械通气时间。因纳入研究间异质性大，对Meta分析结果以RASS评分的不同标准为依据作亚组分析，见图4。可见分组后各组异质性降低，但RASS评分标准并不完全是异质性来源。

图4 最小化镇静策略对危重症患者机械通气时间影响的森林图

2.3.4其他观察指标 本Meta分析的次要结局指标为镇静剂人均用量(包括右美托咪定人均用量和咪达唑仑人均用量见图5)和非计划性拔管率(见图6)。2项研究〔13,19〕报告了危重症患者的右美托咪定人均用量，95%CI(-4.80,-3.12),P<0.000 01，有统计学意义；2项研究〔11,12〕报告了危重症患者的咪达唑仑人均用量，95%CI(-2.58,-1.95),P<0.000 01，有统计学意义。5项研究〔12,14-16,19〕报告了危重症患者的非计划性拔管率，95%CI(0.21,0.95),P=0.04，有统计学意义。其中，咪达唑仑人均用量和非计划性拔管率I2=0%，采用固定效应模型。右美托咪定人均用量I2>50%，采用随机效应模型，考虑纳入的研究镇静方案及对于镇静程度的评分控制标准不一致，可能是其异质性来源。

图5 最小化镇静策略对危重症患者右美托咪定人均用量和咪达唑仑人均用量影响的森林图

图6 最小化镇静策略对危重症患者非计划性拔管率影响的森林图

3 讨论

3.1 危重症患者最小化镇静应用效果的Meta分析结果

3.1.1最小化镇静策略可以有效降低危重症患者谵妄发生率 本Meta分析结果显示，最小化镇静策略的应用可以有效降低危重症患者的谵妄发生率。一项前瞻性队列研究〔20〕提出，镇静深度与谵妄发生率呈正相关，这与本Meta分析的结果一致。临床大量研究认为轻度镇静可以减少谵妄的发生，各指南〔2,6,21〕也推荐以轻度镇静为临床镇静目标。疼痛刺激的不良体验是谵妄发生的独立危险因素〔22〕，最小化镇静策略的前提是有效镇痛，有效缓解了危重症患者因疼痛刺激所致的应激状态；过度镇静可以导致中枢神经抑制效应增强和脑内神经递质紊乱，从而增加了谵妄发生的风险，而最小化镇静策略要求维持患者的轻度镇静状态，保证患者对外界刺激保持基本的反应及生理应激反应，能相应减少呼吸系统、循环系统的抑制〔23〕，从而降低了谵妄的发生率。此外，最小化镇静策略需要根据患者镇静镇痛深度灵活调整用药剂量和输注速度，通过减少患者谵妄情况的发生，可以避免实施不必要的约束，也有利于患者的预后。

3.1.2最小化镇静策略可以缩短ICU住院时间和机械通气时间 本Meta分析结果显示，最小化镇静策略可以缩短ICU住院时间和机械通气时间，这也与Stephens等〔24〕的一项系统评价结果相符。《重症监护评估镇静实践》即SPICE Ⅲ试验〔25〕干预目标是轻度镇静，该试验将其定义为RASS评分-2～1分，临床大部分的研究也沿用了此标准。但这样的定义容易将中度镇静(-1分)、平静(0分)和轻度躁动(+1分)的患者混淆，也在一定程度上干扰了ICU住院时间和机械通气时间两项结局指标的文献合并结果。有研究认为，机械通气尽管是ICU危重症患者常用的一种治疗干预手段，但也会增加ICU的住院时间〔26〕。一项多中心的随机对照试验〔27〕显示，过度镇静会延长ICU住院时间，延迟康复，同时也会增加患者的医疗费用，这与本研究的结果一致。基于最小化镇静策略，在有效缩短ICU住院时间和机械通气时间的同时，也减轻了患者的经济负担，节约了医疗资源。

3.1.3最小化镇静策略可以缩减镇静药物使用量 通过本Meta分析的次要结局指标可以发现，最小化镇静策略可以减少患者镇静剂剂量的使用。此外，最小化镇静策略还可以显著降低不良事件发生率。在常瑞和杨辉〔7〕的一项研究最小化镇静策略在ICU机械通气患者中应用效果的Meta分析中，右美托咪定人均用量为主要结局指标，其结果与本Meta分析结果一致。对于ICU危重患者，在确保早期镇痛的前提下，对其进行轻度镇静，不但可以保证患者的舒适度，也便于更好地实施人文关怀，减少了非计划性拔管情况的发生。

3.2 纳入文献质量

本Meta分析纳入的研究文献质量差异不大，但大多为B级，只有1篇为A级。在文献筛选的过程中研究者发现：①本次纳入的中文文献均未提及分配隐藏，这可能会导致由于各种人为因素影响随机分组而造成选择性偏倚；②对于盲法的实施，国内文献也鲜有提及，这可能会导致纳入的RCT存在实施偏倚和测量偏倚；③在eCASH指南〔6〕中，Vincent并未给出最小化镇静策略的标准用药方案，在临床对于最小化镇静策略在危重症患者中应用效果的RCT中，纳入的各项研究在药物种类、剂量等方面并不完全一致，可能会导致部分结局指标的异质性大；④由于本Meta纳入的中文文献较多，相比外文文献报道结果的阳性率偏高，可能存在发表偏倚。以上4点问题影响到纳入文献的质量及合并结果，需在后续研究中避免。

3.3 异质性来源分析

亚组分析结果显示，以不同RASS评分标准为依据进行分组后各组的异质性均降低。在提取纳入文献信息时，研究人员即对干预组的不同RASS评分进行了分组，其中6项研究〔10,11,13-15,17〕RASS评分标准为-2～1分，2项研究〔9,12〕RASS评分标准为-1～0分，2项研究〔16,19〕RASS评分标准为-2～0分。不同的RASS评分标准界定可以在一定程度上代表不同研究对于危重症患者轻度镇静的控制程度存在差异，RASS评分标准的区间范围越大表示组内患者间可存在的差异性越大。除了基于最小化镇静策略对于患者采取不同的RASS评分标准为本Meta分析结果的异质性来源之一，由于最小化镇静策略并未给出明确的建议药物与推荐剂量，因此对用药方案无法进行准确的亚组分析，在临床干预中由于药物因素所可能导致的异质性因素无法消除；纳入的研究均未报道在干预过程中医护人员的依从性，这对于验证最小化镇静策略的有效性也具有重要意义。

3.4 安全性和敏感性分析

本Meta分析中，次要结局指标中包括了非计划性拔管率，其结果具有统计学意义，说明最小化镇静策略能够显著减少非计划性拔管等不良事件的发生。基于专家的推荐〔6〕、临床经验和已有的研究结果〔14-15,18〕，早期有效镇痛后对危重患者应用最小化镇静是安全可行的。由于本Meta分析结局指标中纳入文献数量未超过10篇，因此未使用倒漏斗图法识别发表偏倚。对于本次Meta分析，对所有I2>50%的主要结局指标均做了敏感性分析，剔除各项研究后合并效应量无显著差异，结果稳定，可信度较高。

3.5 本文的局限性及启示

本文的局限性包括：①纳入研究的外文和中文文献比例不均匀，由于国籍差异导致的统计学异质性未能进行亚组分析，且纳入文献的质量等级大多为B，建议在后续的研究中纳入更多高质量的外文文献；②纳入研究的样本量均较少，后续的研究中需要在国内外进行大样本的随机对照试验，以便为最小化镇静策略在危重症患者中的应用提供循证依据；③纳入研究间的用药方案存在一定差异，对于合并结果有一定影响，本文仅对RASS评分标准进行了亚组分析，后续应该更加深入的讨论各研究间的异质性来源；④由于本Meta分析纳入的文献数量不足，因此未做倒漏斗图的描绘，因此可能存在发表偏倚，建议后续开展更多研究以进一步探明其应用效果。

4 小结

综上所述，最小化镇静策略可以减少危重症患者谵妄和非计划性拔管情况的发生，减少住院时间和镇静剂用量，加快撤机，有利于患者的预后。建议对于ICU住院的危重症患者，在早期有效镇痛而无深镇静指征的前提下，维持患者的轻度镇静状态，保证患者的舒适，促进“以人为中心”的护理理念更好地贯彻落实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突