乳酸脱氢酶对接受卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者预后的价值

刘婧婧 朱正春 仲 飞

2020年世界卫生组织发布的研究[1]数据显示，全球新发食管癌病例数约为60.4万，因食管癌死亡人数约为54.4万。在我国，食管癌的发病率位于恶性肿瘤第6位，死亡率位于恶性肿瘤第4位[2]。我国食管癌以鳞癌为主，约占总体发病率的95%以上[3]。晚期食管癌患者的传统治疗主要依赖于化疗、放疗和分子靶向治疗等，但整体疗效有限，耐受性较差[4]。免疫治疗通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答从而达到治疗肿瘤的目的，为恶性肿瘤患者带来新的希望[5]。2019年5月29日卡瑞利珠单抗治疗霍奇金淋巴瘤获得国家药品监督管理局批准，目前已获批用于治疗晚期食管癌[6-7]。但在临床上，仅有少数患者从卡瑞利珠单抗治疗中获益，缺乏可靠的外周血标志物以筛选卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌的最佳人群。大量研究[8-12]证明，高LDH和各种恶性肿瘤的不良预后有关。本研究旨在探讨卡瑞利珠单抗治疗的晚期食管鳞癌患者预后与外周血LDH之间的关系，为临床上预测卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者预后提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年7月至2021年12月期间安徽医科大学附属阜阳医院收治接受卡瑞利珠单抗治疗的38例晚期食管鳞癌患者的临床资料。纳入标准：组织病理学和影像学检查确诊为晚期食管鳞癌[13]，肿瘤分期为Ⅳ期；临床及随访资料完整；接受卡瑞利珠单抗治疗；年龄>18岁；美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分[14]0～2分；可按《实体瘤免疫疗效评价标准(immune-related response evaluation criteria of solid tumor，iRECIST)[15]进行疗效评估；随访资料完整。排除标准：临床及随访资料不完整；合并严重基础疾病；合并多种肿瘤。共纳入患者，其中男20例，女18例，中位年龄55岁。

1.2 方法 所有患者均接受卡瑞利珠单抗200 mg静滴治疗，3周为一个疗程，直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。按照《实体瘤免疫疗效评价标准(iRECIST)》进行疗效评价。收集晚期食管鳞癌患者一般资料(包括年龄、性别、ECOG评分、治疗方案、治疗史、不良反应等)、LDH、预后情况。

通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic，ROC)曲线确定LDH预测患者PFS的最佳临界值。根据临界值将患者分为低LDH组和高LDH组。

1.3 随访 随访方式为查阅门诊及住院病例，结合电话随访。随访截止至2022年3月，中位随访时间3.7个月(0.8～12个月)。随访主要终点为疾病进展，PFS为截止时间或进展时间减去首次卡瑞利珠单抗治疗时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计分析。计数资料用构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，通过log-rank检验进行组间比较。采用多因素Cox回归模型进行患者预后的影响因素分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LDH预测患者PFS的最佳临界值 根据38例接受卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者预后情况，以LDH值为检验变量，以患者生存状况为状态变量(0=未疾病进展或死亡，1=疾病进展或死亡)绘制ROC曲线，结果显示，LDH预测患者PFS的最佳临界值为272.5 U/L，曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.775，灵敏度为84.6%，特异度为76.0%。见图1。

图1 LDH对接受卡瑞立珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者PFS的ROC曲线

2.2 两组一般资料比较值 根据最佳临界值将患者分为低LDH组(LDH≤272.5 U/L)和高LDH组(LDH>272.5 U/L)。低LDH组共21例患者，高LDH组共17例患者。两组患者年龄、性别、ECOG评分、治疗方案、治疗史、不良反应等因素相比均无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[例(%)]

2.3 两组PFS比较 低LDH组中位PFS为5.5个月，高LDH组中位PFS为3.0个月。低LDH组患者PFS高于高LDH组患者，差异有统计学意义(log-rankχ2=4.452，P=0.035)。见图2。

图2 低LDH组和高LDH组患者的PFS

2.4 多因素Cox回归模型结果 以患者的生存状况为因变量(0=未疾病进展或死亡，1=疾病进展或死亡)，一般资料(包括年龄、性别、ECOG评分、治疗方案、治疗史、不良反应等)和LDH为自变量(赋值情况见表2)，通过向前逐步回归法进行接受卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者预后的多因素Cox回归分析，结果表明，LDH和年龄是卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者PFS的危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值表

表3 多因素Cox回归模型结果

3 讨论

卡瑞利珠单抗是我国晚期食管癌PD-1抑制剂之一，但仅有少数患者从中受益，目前晚期食管鳞癌卡瑞利珠单抗治疗预后情况缺乏有效预测标志物。外周血中LDH性质稳定，检测方便，标本易获得，具有作为预后标志物的潜力。癌细胞的能量代谢改变是肿瘤细胞的特点之一，癌细胞即使在有氧情况下也更加倾向于糖酵解来获取能量，此效应被称为有氧糖酵解，即“Warburg效应”[16]。LDH是癌细胞“Warburg效应”关键酶之一，产生的乳酸除了提供能量，还能提供肿瘤的酸性环境，促进肿瘤转移、血管生成和免疫逃逸[17-18]。LDH的代谢产物乳酸可减少自然杀伤细胞、CD8+T细胞浸润，增加Treg细胞浸润，上调肿瘤细胞PD-L1的表达，通过HIF-1α诱导肿瘤相关巨噬细胞的M2样极化，促进免疫抑制性肿瘤微环境[19-20]。LDH与免疫检查点抑制剂治疗恶性黑色素瘤、肺癌患者的不良预后相关[9-12]。Taniguchi等[11]回顾性分析了接受纳武单抗治疗的201例非小细胞肺癌患者，发现治疗前高LDH(LDH>240 U/L)的患者PFS(1.5月比3.7月，P=0.002)更差。但目前评估LDH与卡瑞利珠单抗治疗食管癌患者预后相关性的研究较少。

本研究发现，相较低LDH患者，高LDH患者的中位PFS(3.0月比5.5月，P=0.035)更差，提示LDH是晚期食管鳞癌患者卡瑞利珠单抗治疗的预后危险因素。Wang等[21]回顾性分析了接受卡瑞利珠单抗治疗的43例晚期食管鳞癌，结果显示相较正常LDH的患者，LDH升高的患者PFS和总生存期均更差。相较Wang等研究，本研究的中位PFS更长，可能因为Wang等研究中患者在接受卡瑞利珠单抗治疗前均经历过一线及一线以上姑息性化疗，且患者年龄较大(中位年龄超60岁)，而本研究中近半患者既往未行任何抗肿瘤治疗，且患者年龄较小，中位年龄仅为55岁。

综上所述，LDH可作为晚期食管鳞癌卡瑞利珠单抗治疗预后的预测标志物，临床上可通过检测治疗前LDH对晚期食管鳞癌卡瑞利珠单抗治疗的预后进行初步判断，有助于获益人群的筛选。本研究作为回顾性研究具有一些局限，如病例数少、随访时间短等，研究结果可能存在一定偏差，还需更多大规模回顾性研究及前瞻性研究进一步研究证实。