他克莫司与环磷酰胺治疗膜性肾病的疗效对比

谭虹

膜性肾病是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积,伴基底膜弥漫增厚为特征的一种疾病,主要分为原发性和继发性,其中继发性是指由其他疾病引起的膜性肾病,而原发性则是由患者自身免疫及机体功能等因素引起的膜性肾病［1］。糖皮质激素是膜性肾病患者的主要治疗药物,但单一使用激素难以缓解患者的蛋白尿症状。因此,临床上对于膜性肾病患者多采用激素联合环磷酰胺进行治疗,虽疗效显著,但环磷酰胺作为烷化剂,长期使用可能导致患者产生白细胞减少、脱发、出血性膀胱炎、生殖毒性等不良反应,大部分患者难以接受［2］。他克莫司是一种新型的钙调蛋白抑制剂,该药物能够通过对钙调蛋白的活性进行抑制,而选择性地抑制白细胞介素-2 的产生,同时还能够通过非钙调蛋白途径对T 淋巴细胞活化与增生进行抑制﹐起到全面抑制淋巴细胞对炎症细胞的吸引作用,进而达到免疫和炎症的抑制效果,可快速缓解患者的临床症状,且不良反应相对较少［3］。临床研究表明,他克莫司于治疗环孢霉素抵抗的肾移植排异反应以及难治性原发性肾小球肾疾病中可获得明显的治疗效果。基于此,本文就他克莫司与环磷酰胺治疗膜性肾病的疗效展开研究,具体报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020 年2 月～2021 年2 月本院收治的80 例膜性肾病患者为研究对象,依据药物治疗差异将所有患者分为环磷酰胺组与他克莫司组,各40 例。环磷酰胺组：男22 例、女18 例；年龄30～50 岁,平均年龄(40.46±5.49)岁。他克莫司组：男23 例、女17 例；年龄30～50 岁,平均年龄(40.51±5.46)岁。两组患者一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有患者均自愿参与本研究,且本院伦理委员会对本研究完全知情,并批准研究。

纳入标准：所有患者均经肾活检明确诊断为膜性肾病,且24 h 尿蛋白定量>6 g；所有患者均了解本研究内容后自愿参与本研究。排除标准：存在恶性肿瘤、免疫性疾病及肝炎等继发性因素引起的膜性肾病患者；对本研究所用药物存在过敏症患者；存在严重肾功能受损及严重并发症患者；沟通、认知障碍、无法配合研究的患者。

1.2方法 两组均给予醋酸泼尼松(天津力生制药股份有限公司,国药准字H12020123,规格：5 mg×100 片/瓶)口服治疗,使用剂量：1 mg/kg,1 次/d。

1.2.1环磷酰胺组 给予环磷酰胺(Baxter Oncology GmbH,注册证号H20120181,规格：1 g)静脉注射,单药静脉注射按体表面积500 mg/(m2·次),加生理盐水250 ml,每2 周1 次。持续治疗6 个月。

1.2.2他克莫司组 给予他克莫司胶囊(国药集团川抗制药有限公司,国药准字H20083943,规格：1 mg×30 粒)口服治疗,使用剂量：0.1 mg/(kg·d)。持续治疗6 个月。

1.3观察指标及判定标准 对比两组治疗效果、治疗前后临床指标及不良反应发生情况。疗效判定标准：显效：治疗后,患者临床症状完全消失,血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量恢复正常；有效：治疗后,患者临床症状有所改善,血清白蛋白较治疗前有所上升、24 h 尿蛋白定量较治疗前有所降低；无效：上述标准无改善或病情加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。临床指标包括24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T。不良反应包括骨髓抑制、肺部感染及脱发等。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组治疗效果对比 他克莫司组治疗总有效率高于环磷酰胺组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果对比［n(%)］

2.2两组治疗前后临床指标对比 治疗前,两组24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,他克莫司组24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平均明显优于环磷酰胺组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后临床指标对比()

表2 两组治疗前后临床指标对比()

注：与环磷酰胺组对比,aP<0.05

2.3两组不良反应发生情况对比 他克莫司组不良反应发生率低于环磷酰胺组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况对比［n(%)］

3 讨论

膜性肾病是肾脏病理类型中的一种,主要指肾小球基底膜出现病变,其病理特点为上皮下免疫复合物沉积,并伴有肾小球基底膜弥漫性增厚,可发于任何年龄段,30～50 岁为高发期,且男性多于女性,常隐袭起病,可表现为无症状性蛋白尿,也可表现为镜下血尿、高血压以及不同程度的肾功能损伤等［4-6］。膜性肾病易发生血栓栓塞并发症,尤其是肾静脉血栓发生率极高,是严重危害患者生命安全的危重疾病之一［7］。

当前临床对于膜性肾病多采用激素联合免疫制剂进行治疗,常用激素药物为醋酸泼尼松,作为糖皮质激素类的药物,可有效起到抗炎、抗过敏和免疫抑制的作用［8］。而常用的免疫制剂药物为环磷酰胺,作为细胞毒性药物,常作为化疗药物用于肿瘤患者的临床治疗,其阻碍DNA 合成的药效可对各期细胞具有较强杀伤作用,联合激素药物治疗膜性肾病患者虽具有一定的治疗效果,但其药物副作用可一定程度上降低患者的用药依从性,进而影响疗效［9,10］。且在邹龙［11］的研究中证实,环磷酰胺的长期使用可能导致患者出现不可逆生殖功能障碍,且对患者的骨代谢造成影响,加速患者的机体衰退速度,甚至引发肝功能受损及骨髓移植等严重不良反应。

相关研究指出,在特发性膜性肾病患者治疗中使用单一激素治疗,如果患者病情进展到肾病综合征,则不能较好的确保治疗效果。一些患者应用激素联合环磷酰胺予以治疗,但其较容易产生骨髓抑制以及肺部感染等不良反应,同时其具有复发率较高的特点,严重情况下可对患者的远期生殖功能产生较大的影响。环磷酰胺属于一种较强效的免疫制剂,其能够较好抑制DNA 合成,对繁殖活性强的各期细胞产生灭杀效果。有研究表明,特发性膜性肾病应用环磷酰胺治疗的机制以及环磷酰胺对B 细胞分泌特异性抗体过程的抑制密切相关。另外,环磷酰胺还能够经T 细胞介导细胞免疫、非特异性免疫反应有效抑制,对免疫细胞繁殖以及细胞因子释放,降低免疫复合物积聚,起到炎症抑制效果。但在环磷酰胺用量增加以及持续积累的情况下,大约80%以上的患者可产生不可逆生殖功能障碍,产生性激素水平改变,能够影响患者性功能以及骨代谢等。此外,特发性膜性肾病多在老年人中常见,伴随性激素水平的快速降低,会导致患者提前进入更年期,加快机体的衰退,影响患者的身体健康以及生活质量。此外有研究指出,环磷酰胺还能够导致肝功能损伤以及骨髓抑制等诸多不良反应。

他克莫司作为免疫抑制性大环内酯类药物,可通过对钙依赖性信号传导途径进行干扰而抑制活化细胞核因子去磷酸化,抑制转录基因,进而起到抑制T 细胞的活化及T 辅助细胞依赖B 细胞的增生作用［12-14］。也可以抑制白细胞介素-2、白细胞介素-3 以及干扰素1等淋巴因子的生成与白细胞介素-2 受体的表达,进而起到抗炎效果。再加上他克莫司可直接作用于足细胞,可起到稳定细胞骨架结构和功能的作用［15-17］。他克莫司是从链霉菌当中分离出来的发酵物,从化学结构当中来看还属于23 元大环内酯类抗生素当中的一种,通过和细胞性蛋白质的相互配合,在细胞内蓄积效应达到一定状态后发挥其相应的临床治疗效果。通过药代动力学发现,他克莫司于细胞性蛋白质相互结合的过程中会专一性的结合并抑制聚碳酸钙(calcinurin),进而对T 细胞生成的钙离子产生阻碍,切断其传导路径,避免不连续性淋巴因子基因转录,从而达到免疫抑制的效果,对于尿蛋白指标具有很好的控制作用［18-20］。

本次研究结果显示,他克莫司组治疗总有效率高于环磷酰胺组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,他克莫司组24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平均明显优于环磷酰胺组,差异均有统计学意义(P<0.05)。他克莫司组不良反应发生率低于环磷酰胺组,差异有统计学意义(P<0.05)。说明他克莫司治疗膜性肾病的效果显著优于环磷酰胺,能够对患者的肾功能起到较好的促进效果,缓解性激素产生的影响,降低不良反应的产生,具有较高的治疗安全性。但要注意的是他克莫司作为强效免疫抑制剂,对患者的免疫系统存在较强的抑制效果,患者对病原菌的抵抗力会大幅下降,对此,以他克莫司治疗的患者已加强感染防控［15］。

综上所述,他克莫司治疗膜性肾病的临床疗效及安全性均高于环磷酰胺治疗,值得临床应用。