孟鲁司特钠联合沙丁胺醇治疗支气管哮喘的疗效及对气道阻力和血清VCAM-1、CXCL13 的影响探讨

胡颖 史洪辉 林辛锋 方凌翔

支气管哮喘(bronchial asthma)简称哮喘,主要病理改变为气道的慢性炎症［1］,各种炎症细胞浸润在哮喘的发生发展中起着决定性作用。多数支气管哮喘患者主要表现为呼气性呼吸困难、胸闷、咳嗽等症状,因为夜间及清晨的呼吸道反应及迷走神经兴奋性增高,哮喘患者的症状在夜间或清晨比较明显,由于气道高反应性,患者的肺功能检查常表现为可逆性的气流受限,即支气管激发试验和支气管舒张试验阳性［2］。支气管哮喘患者的治疗目标是控制哮喘发作,减少发作乃至不发作。临床常用治疗药物分为控制性药物和缓解性药物。沙丁胺醇属于短效β 受体激动剂,能够抑制支气管平滑肌痉挛,在哮喘急性发作期能够快速缓解症状,减轻患者痛苦。半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs)属于一种炎症因子,能够趋化和激动白细胞,是哮喘发作主要的炎性介质之一［3］,孟鲁司特钠属于口服的白三烯调节剂(LTRA),其在体内竞争性地与白三烯受体结合,以此减轻气道的炎症反应,控制哮喘症状［4］。哮喘的发病机制尚不明确,主要为气道高反应性,气道狭窄导致的气道阻力增高也是引起哮喘症状发作的主要原因。哮喘主要病理改变为气道慢性炎症性改变,发病机制尚未完全阐明,主要为气道免疫炎症机制和神经调节机制。外源性变应原进入机体后被抗原提呈细胞内吞并激活T 细胞,使之产生多种细胞因子,细胞因子激活B 细胞产生免疫球蛋白E(IgE),IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合,当机体再次受过敏原入侵时IgE 与结合在细胞上的IgE 交联,肥大细胞与嗜碱性粒细胞产生多种细胞因子,使气道平滑肌收缩、黏液分泌增加、炎症细胞浸润,产生哮喘症状。VCAM-1 在内皮细胞损伤时高度表达,其能够促进单核细胞聚集及淋巴细胞激活,促进嗜酸性细胞向外周气道浸润,同时活化其他细胞及细胞因子,从而引发一系列免疫反应,加重哮喘患者气道炎症反应［5］。血清C-X-C 趋化因子13(C-X-C motif ligand 13,CXCL13)与B 淋巴细胞表面的血清C-X-C 趋化因子受体5(C-X-C chemokine receptor type 5,CXCR5) 诱导生成异位B 淋巴细胞生发中心［6］,同时激活CD4+T 细胞,共同参与慢性炎症反应［7］。本文旨在研究孟鲁司特钠联合沙丁胺醇治疗支气管哮喘的疗效及对气道阻力和血清VCAM-1、CXCL13 的影响,为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018 年11 月～2020 年9 月本院接诊的50 例支气管哮喘患者,按随机数字表法分为对照组和研究组,每组25 例。研究组中男13 例,女12 例；年龄18～45 岁,平均年龄(25.65±7.13)岁；病程10～18 年,平均病程(14.83±3.04)年。对照组中男13 例,女12 例；年龄19～44 岁,平均年龄(24.34±7.67)岁；病程12～20 年,平均病程(14.32±2.95)年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。所有患者及家属均对研究方案知情,并签署知情同意书,方案已获本院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较(n,)

表1 两组一般资料比较(n,)

注：两组比较,P>0.05

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①均为支气管哮喘急性发作期患者,诊断标准取自2018 年支气管哮喘基层诊疗指南［2］；②患者及家属均知情同意并签字。排除标准：①合并严重心脏、肝肾功能不全者；②对研究所使用药物过敏者；③严重精神疾病、沟通困难者；④不配合治疗、依从性差者。

1.3方法 两组患者入院后均给予吸入性糖皮质激素(ICS)、化痰、止咳、吸氧、纠正电解质紊乱等对症治疗。对照组给予硫酸沙丁胺醇注射液(商品名：永复沙,苏州弘森药业股份有限公司,国药准字H32024609,规格：2 ml∶0.4 mg/支)2 ml+2 ml 0.9%NaCl压缩雾化吸入,2 次/d,15 min/次。研究组在对照组基础上加用孟鲁司特钠片［商品名：顺尔宁,Merck Sharp&Dohme Ltd(U.K.),国药准字J20130047,规格：10 mg/片］治疗,10 mg/次,1 次/d,睡前口服。两组患者连续治疗7 d。

1.4观察指标及判定标准

1.4.1临床疗效 疗效判定标准：显效：呼吸困难、胸闷症状消失,听诊无肺部哮鸣音；有效：呼吸困难、胸闷症状较治疗前缓解,听诊肺部哮鸣音减少；无效：呼吸困难、胸闷症状未减轻或较治疗前加重,听诊肺部哮鸣音较治疗前变化不大或增多［8］。总有效率=显效率+有效率。

1.4.2气道阻力指标 监测两组患者治疗前后Z5、R5、R20、X5,检测仪器为德国JAEGER 公司生产的MasterScreen 系列高级组合式肺功能仪。

1.4.3VCAM-1 及CXCL13 水平 分别于治疗前后,清晨空腹状态,抽取3 ml(EDTA 抗凝管)外周静脉血,3000 r/min,离心10 min,取上层血清放于-20℃下保存待测,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中VCAM-1、CXCL13 水平,试剂盒均取自上海甄科生物科技有限公司,严格按照说明书操作。

1.4.4不良反应发生率 主要包括恶心呕吐、头痛、皮肤瘙痒。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率92.0%明显高于对照组的68.0%,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较(n,%)

2.2两组治疗前后的气道阻力指标比较 治疗前,两组Z5、R5、R20、X5 比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,两组Z5、R5、R20、X5 均小于治疗前,且研究组小于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后的气道阻力指标比较［ ,kPa/(L·s)］

表3 两组治疗前后的气道阻力指标比较［ ,kPa/(L·s)］

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与对照组治疗后比较,bP<0.05

2.3两组治疗前后的血清VCAM-1 及CXCL13 水平比较 治疗前,两组血清VCAM-1 及CXCL13 水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,两组血清VCAM-1 及CXCL13 水平均低于治疗前,且研究组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后的血清VCAM-1 及CXCL13 水平比较()

表4 两组治疗前后的血清VCAM-1 及CXCL13 水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与对照组治疗后比较,bP<0.05

2.4两组不良反应发生率比较 研究组不良反应发生率12.0%与对照组的8.0%比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较(n,%)

3 讨论

支气管哮喘作为呼吸科常见病之一,其患病率逐年上升,但发病机制尚不明确,属于一种多基因遗传病,在遗传因素和环境因素共同作用下支气管炎症和气道高反应性在哮喘的发生发展中扮演着很重要的角色。目前国内指南指明哮喘治疗药物分为缓解类药物和控制类药物。β 受体主要存在于小气道上皮细胞、黏膜下腺体、血管内皮细胞和平滑肌细胞［8］,能够维持气道张力、调节气道腺体分泌、促进气道纤毛摆动等。β 受体激动剂可以松弛支气管平滑肌、增强气道纤毛摆动、促进气道腺体分泌、减轻气道水肿等。支气管哮喘急性发作时应用β 受体激动剂可以缓解支气管痉挛,减轻症状。沙丁胺醇属于短效的β 受体激动剂,故常用于哮喘急性发作时的急救药物［9］,即缓解类药物。白三烯受体主要表达于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等多种细胞中,这些细胞能够分泌多种细胞因子,相互影响,逐级增加炎症反应,促进疾病发生发展［3,10］。孟鲁司特钠属于白三烯受体调节剂,能够与白三烯竞争白三烯受体,从而阻断白三烯引起的炎症反应,有研究显示,孟鲁司特钠还可以抑制环氧合酶及中性粒细胞趋化因子［11,12］,具有广谱抗炎作用。故临床上孟鲁司特钠被用作哮喘的控制类药物,这两种药物结合目前为国内大多数医院的常用治疗方案。本研究结果显示,研究组治疗总有效率92.0%明显高于对照组的68.0%,差异具有统计学意义(P<0.05)。分析原因为孟鲁司特钠能够减少炎症细胞聚集、减轻气道高反应、松弛气道平滑肌、降低血管通透性、抑制气道重构相关细胞增殖。在沙丁胺醇改善症状的同时孟鲁司特钠发挥上述药理作用,减轻炎症反应,从而控制哮喘发作。

支气管哮喘患者的肺功能检查常因为气道狭窄而表现出气道阻力增加的现象［13,14］。Z5 表示呼吸道总阻抗,R5 表示呼吸道总阻抗,其涵盖范围较广,显示中心支气管至终末支气管的总阻力,R20 表示中心气道阻力,X5 表示周边气道弹性阻力,X5 增大表示外周气道阻力增大［15］。本研究结果显示,两组患者在治疗前上述4 个指标均有不同程度的增高,符合哮喘患者气道阻力增加的现象,但是治疗后沙丁胺醇联合孟鲁司特钠治疗与单药沙丁胺醇治疗相比患者的气道阻力改善更为明显,有可能与孟鲁司特钠属于非激素类抗炎药物,能够减轻支气管炎症浸润,降低气道高反应性,控制哮喘发作有关［16］。

血清VCAM-1 高表达于血管内皮细胞,可以激活单核细胞及淋巴细胞,促进嗜酸性粒细胞向病灶处聚集,增加细胞间的相互作用,放大免疫应答,最终导致哮喘发作［17,18］。具体机制尚不明确,但有研究表明,VCAM-1 水平可以评估支气管哮喘患者的气道炎症水平［19］。CXCL13又称为B细胞吸附因子(B cell-attracting chemokine1,BCA-1) 和B细胞趋化因子(B-lymphocyte chemoattractant,BLC)［20］。其可以使B 细胞募集,从而启动一系列免疫反应［21］。Baay-Guzman 等［22］发现,在哮喘小鼠中应用CXCL13拮抗剂可缓解小鼠哮喘症状。本研究结果显示,经过治疗后,两组患者血清VCAM-1、CXCL13 水平均较治疗前下降,提示上述两种因子在哮喘发作中均发挥一定致炎作用,同时研究组血清VCAM-1、CXCL13 水平下降明显,表示孟鲁司特钠联合沙丁胺醇对于减轻哮喘气道炎症反应有更好的效果,提示根据上述两种细胞因子水平可辅助判断哮喘治疗是否有效。另外,应用沙丁胺醇联合孟鲁司特钠治疗的不良反应发生率较单用沙丁胺醇高,且研究组头痛及皮肤瘙痒发生情况较对照组多,孟鲁司特钠有上述不良反应,考虑与此有关,但组间差异较小,仍建议两药联合治疗支气管哮喘。

综上所述,沙丁胺醇联合孟鲁司特钠治疗支气管哮喘较单用沙丁胺醇疗效更显著,降低气道阻力及血清VCAM-1、CXCL13 水平的效果更明显。