培元抗癌汤联合NP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效及对血清肿瘤标志物和免疫功能的影响

张梦馨，祝云鹤，白月琴，王 敏

(陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种类型，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%以上[1]，因该病早期检出率低，患者确诊时多已错失最佳手术治疗时机，因此西医临床通常将化疗作为首选治疗方案。各类化疗方案中，长春瑞滨联合铂类(NP)方案应用较为广泛，尽管其抗肿瘤效果已获得广泛证实，但由于化疗产生不良反应严重，加之受到咯血、胸腔积液、癌痛症状困扰，身体储备较差的晚期NSCLC患者往往难以耐受标准剂量的化疗方案，即便勉强完成一线化疗，其生活质量也将大幅降低，对延长患者生存期不利。因此改善机体免疫功能、缓解化疗不良反应对晚期NSCLC患者具有重要意义。中医认为NSCLC起因有三：一为六淫之邪侵袭，经络不通，气血运化失常，故气滞血瘀，痰湿内蕴，化为癌肿；二为七情内伤，耗损脏腑之精气，脏腑虚衰则气机郁滞，精血津液疏泄不能，日久积聚，发为癌肿；三为饮食不节，脾不散津，水湿内停，蕴于肺中，发为肺癌；且化疗本为邪毒，毒热伤津可使得机体气血两虚、脾胃亏损[2-3]。因此，治疗应遵循补虚养阴、扶正固本、调养气血、通滞祛瘀、化痰毒清湿热之原则[4]。根据上述病机，本研究观察了培元抗癌汤联合NP化疗方案治疗晚期NSCLC的疗效及对肿瘤标志物、免疫功能、化疗不良反应的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医参考《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[5]相关标准结合患者症状及影像学检查确诊为晚期NSCLC。中医参考《中医病证诊疗常规》[6]中关于肺壅病气阴两虚证的相关标准：主症为干咳或少痰，气喘气促，痰中可有血丝；次症为胸胁胀满、体倦神疲、面色萎白；舌脉：色红舌胖，舌缘可有齿痕，舌面常附着薄薄或白或黄的舌苔；脉象：脉跳无力、细弱难感。

1.2纳入标准 ①符合上述中、西医诊断标准；②卡氏功能状态量表(KPS)评分≥60分；③患者及家属对此次研究内容完全知情且均为自愿参与。

1.3排除标准 ①预计生存期<3个月者；②合并自身免疫性疾病等影响免疫功能检测结果者；③确诊多发肿瘤者；④伴有严重骨髓抑制等化疗禁忌证者，存在手术治疗指征者；⑤EGFR基因突变者。

1.4一般资料 选择于2019年12月—2020年12月在陕西中医药大学附属医院就诊的103例晚期NSCLC患者，应用随机数字表法将其分为2组：联合组52例，男32例，女20例；年龄40～68(54.9±7.3)岁；病理分型：鳞癌29例，腺癌23例；KPS评分:65～77(70.69±5.11)分；TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅲc期7例，Ⅳ期25例。NP组51例，男34例，女17例；年龄43～70(55.4±7.4)岁；病理分型：鳞癌31例，腺癌20例；KPS评分63～75(69.27±5.09)分；病理分期：Ⅲb期19例，Ⅲc期6例，Ⅳ期26例。2组基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。本研究经陕西中医药大学附属医院伦理委员会审查通过(SZFYIEC-PJ2021年第[37]号)。

1.5治疗方法 2组在止咳平喘等常规治疗基础上采用NP方案化疗：长春瑞滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20041149)25～30 mg/(kg·m2)静脉滴注，第1，2，7天；顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021357)25 mg/(kg·m2)静脉滴注，第1～3天，3周为1个化疗周期，共治疗3个周期，并在给药当日预防性给予止呕、保肝、保护消化道黏膜等药物辅助治疗。联合组同步给予培元抗癌汤方治疗，组方：白花蛇舌草、黄芪各30 g，郁金、西洋参、炒白术、茯苓各15 g，莪术、法半夏、厚朴、陈皮各12 g，三七9 g，炙甘草6 g。辨证加减：兼痰湿蕴肺证者加浙贝母、生牡蛎各10 g，咳嗽咳痰甚者加款冬花10 g，痰中带血者加藕节炭10 g，夜不能寐者加夜交藤10 g。1剂/d，水煎分早晚2次服，在化疗间歇期仍维持服用中药，直至3个化疗周期结束。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 治疗前后参照文献[7]中标准对主症(咳嗽咳痰、气喘气促、痰中带血)及次症(胸胁胀满、体倦神疲)进行评分，主症从轻至重记为0～6分，次症记为0～3分。

1.6.2血清肿瘤标志物 于治疗前后采集患者静脉血，离心处理后采用化学发光检测仪(赛默飞，型号为iBright)检测细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、人鳞状细胞癌相关抗原(SCCAg)水平。

1.6.3免疫功能 于治疗前后抽取患者静脉血，采用流式细胞仪(赛默飞，型号为Attune NxT)检测自然杀伤(NK)细胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.6.4西医临床疗效 参照文献[8]疗效标准评估2组疗效，完全缓解(CR)：肺部及转移病灶完全消失，且消失时间持续1个月以上；部分缓解(PR)；与基线病灶长径总和对比缩小30%；疾病稳定(SD)：介于CR和疾病进展(PD)之间；PD：各部位可测量病灶持续增长，增长幅度≥20%且原靶病灶长径总和增加5 mm以上或出现新的转移病灶。CR+PR为客观缓解。

1.6.5中医临床疗效 参照文献[9]制定疗效评定标准评估2组治疗后疗效，显效：中医症状大部分消失，中医症状积分下降≥70%；有效：中医症状减轻，中医症状积分下降>30%～70%；无效：中医症状未减轻或加重，中医症状积分下降≤30%。

1.6.6不良反应 记录治疗期间2组不良反应发生情况。

2 结 果

2.1治疗前后中医症状积分比较 治疗3个周期后，2组各项中医症状积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且联合组均明显低于NP组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后中医症状积分比较分)

组别例数胸胁胀满治疗前治疗3个周期后tP体倦神疲治疗前治疗3个周期后tP联合组522.42±0.371.48±0.2814.609<0.0012.29±0.571.46±0.358.948<0.001NP组512.37±0.411.72±0.546.846<0.0012.34±0.521.73±0.486.156<0.001t0.6502.8390.4653.266P0.5170.0060.6430.002

2.2治疗前后血清肿瘤标志物比较 治疗3个周期后，2组血清CYFRA21-1、NSE、SCCAg水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且联合组均明显低于NP组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.3治疗前后免疫功能比较 治疗3个周期后，联合组NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)，CD8+明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，NP组NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后免疫功能比较

组别例数CD3+/%治疗前治疗3个周期后tPCD8+/%治疗前治疗3个周期后tP联合组5250.26±4.8359.05±7.247.283<0.00141.39±5.4732.15±4.169.696<0.001NP组5149.52±5.0751.36±6.251.6330.10642.65±5.5242.05±5.770.3580.721t0.7595.7651.16411.013P0.450<0.0010.247<0.001

2.4治疗后西医临床疗效比较 联合组的客观缓解率明显高于NP组(P<0.05)。见表4。

表4 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗3个周期后西医临床疗效比较 例(%)

2.5治疗后中医临床疗效比较 联合组的中医临床总有效率明显高于NP组(P<0.05)。见表5。

表5 2组晚期非小细胞肺癌患者治疗3个周期后中医临床疗效比较 例(%)

2.6不良反应比较 联合组不良反应总发生率明显低于NP组(P<0.05)。见表6。

表6 2组晚期非小细胞肺癌患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

西医治疗晚期NSCLC以铂类化疗方案为主，但铂类药物的不良反应明显，且长期使用会产生耐药性，部分患者也可能因身体无法耐受等原因中断化疗，故如何确保晚期NSCLC的化疗效果及安全性已成为亟待解决的重要课题。

晚期NSCLC属中医“肺壅”范畴，《难经》有云：“肺之积，名曰息喷，位于右胁……发为肺壅。”《疡科心得集》有言：“肿块，乃五脏血瘀、气滞、痰凝而成。”正所谓“正气不足而邪气后踞”，邪毒伤体则肺失宣降、气机瘀滞，痰湿阻于肺络致使癥瘕积聚，癌肿渐增；或因情志不遂、饮食无节导致正气虚损，气血虚损，无力抗邪。又有化疗热毒侵腑，则患者正气大亏，外邪伺机而入，血行不畅，血瘀滞涩，日久成痰成瘀，瘀毒互结，久病损耗气阴，导致气阴两虚。故宜扶正固本为先，正气内存则邪不可干。综合而言，正气虚亏为其发病之本，贯穿疾病始终，而邪毒侵体所致气血瘀滞、痰湿内蕴为标[10-12]。故肺壅病治疗原则应以扶正固本为主，祛邪化痰、益气化瘀为辅。培元抗癌汤由徐复霖肠癌经验方演变而来，方中白花蛇舌草、黄芪为君药，白花蛇舌草清热解毒、活血止痛，然其性苦寒可损及脾胃阳气，故配黄芪以扶助正气；黄芪为补气升阳之要药，能固表培元、托毒排脓，然其性温可致阴虚火旺，故配白花蛇舌草以清泻里热。郁金、西洋参、炒白术、茯苓为臣药，郁金行气解郁、活血止痛；西洋参清热生津、补益肺阴；炒白术可旺黄芪补气之效，与黄芪配伍为补气之良方；茯苓可利水渗湿、健脾宁心。莪术、法半夏、陈皮、厚朴、三七为佐药，莪术能消肿散结、行气破血，与郁金配伍为治疗“胸闷胁痛”之良方；法半夏与陈皮配伍可理气健脾、燥湿化痰；厚朴燥湿消痰、温中降逆；三七散瘀止血、消肿定痛。甘草为使药，可清热解毒、调和诸药[13]。纵观全方，君臣佐使诸药调和，集益脾补虚、化痰祛湿、行气化瘀、消痞散结、调养脏腑于一体。既往研究发现黄芪中黄芪多糖有增强机体免疫功能作用[14]，黄芪甲苷可通过抗氧化应激反应保护肝、肾[15]。

CYFRA21-1、NSE、SCCAg均为晚期NSCLC的肿瘤标志物，于肿瘤进展、肿瘤组织的异常增生中升高，可从分子层面反映肿瘤生长状态及抗肿瘤效果[16-17]。且晚期NSCLC为消耗类疾病，肿瘤对正常组织的侵犯会消耗身体营养物质，最终可导致患者免疫力低下，细胞免疫功能紊乱，表现为NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫细胞比例失衡[18]。此外，NP化疗可致血细胞减少、胃肠道功能紊乱、肝肾功能受损等不良反应，李敏等[19]认为其与化疗损阴气、耗气血，脾胃升降之功紊乱有关。

本研究结果显示，联合组治疗后中医症状积分及血清CYFRA21-1、NSE、SCCAg、CD8+水平及不良反应发生率低于NP组，NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及客观缓解率均高于对照组。提示相较于单用NP化疗方案，联合应用培元抗癌汤能进一步缓解晚期NSCLC患者临床症状，改善机体细胞免疫功能，抑制肿瘤生长，并可减少毒副发应，提高治疗效果，有较高应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。