隔姜灸对化疗相关性腹泻患者肠道菌群影响的研究

谢燕芬，陈银崧，吴静文

(佛山市中医院，广东 佛山 528000)

化疗相关性腹泻是临床上较为常见的化疗不良反应之一，以大便性状改变和大便频率增加为主要表现，同时可伴随食欲下降、呕吐、恶心、口渴、头晕、发热等症状，严重者可引起水电解质紊乱、有效血容量减少、脱水等并发症，降低患者治疗依从性和生活质量，部分患者甚至被迫中止化疗，影响临床治疗效果[1-2]。现有研究证实，肠道微生态失衡在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，良好的肠道菌群环境有助于增强宿主免疫力，抑制肿瘤细胞生长，并诱导其凋亡[3-4]。因此，调节肠道微生态对提高抗肿瘤疗效和缓解化疗相关毒副反应有重要意义。目前西医对化疗相关性腹泻的治疗主要为对症治疗，如使用止泻药物等，但疗效不佳。近年来随着中医辨证治疗理念的不断完善，中西医结合治疗在缓解肿瘤患者化疗过程中伴随的不良反应方面显示出独特的优势[5]。中医治疗腹泻除辨证内服中药外，穴位贴敷、艾灸、中药灌肠、针灸等外治法也被广泛使用。前期临床预实验中，笔者初步观察到隔姜灸治疗化疗相关性腹泻能够取得良好疗效，但未深入研究作用机制。本研究进一步探讨隔姜灸对改善化疗相关性腹泻患者肠道菌群的疗效，为其临床推广提供证据支持。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照《现代肿瘤学》[6]中对恶性肿瘤的规定，经病理学检查或细胞学检查证实。化疗性腹泻诊断标准为化疗过程中伴随无痛性腹泻，或合并轻度腹泻，喷射性水样便，每日数次甚至数十次，病程5～7 d，严重者持续2～3个月。中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中对“泄泻”的描述，大便次数明显增加，每日至少3次，便质稀薄或水样便，辨证为脾肾阳虚证：便溏或便泻，倦怠无力，饭后饱胀，纳差，肢冷形寒，腰膝酸软，舌苔淡白，脉沉细。

1.2纳入标准 符合上述恶性肿瘤、化疗相关性腹泻及泄泻-脾肾阳虚证患者的诊断，年龄18～80岁，肾、骨髓功能正常，病情稳定，本人或家属签署知情同意书。

1.3排除标准 合并严重的心、肺、肝功能障碍者，合并活动性肺结核以及其他严重感染性疾病者，同时接受放疗等其他可以引起腹泻的治疗方案者，合并脑转移且精神症状未得到控制者，化疗前合并长期腹泻病史者，腹部皮肤表面有明显破损、肿块、红疹及炎症者，近期采用造瘘术治疗者。

1.4一般资料 选择2020年10月—2021年8月在佛山市中医院肿瘤中心住院的肿瘤患者60例，将入选患者按照随机数字表分为2组：观察组30例患者中男16例，女14例；年龄43～78(62.5±7.6)岁；肿瘤分类：胃癌4例，肺癌6例，肠癌4例，多发性骨髓瘤16例；腹泻病程3～7(4.5±0.9)d。对照组30例患者中男14例，女16例；年龄41～77(63.4±7.7)岁；肿瘤分类：胃癌3例，肺癌7例，肠癌6例，多发性骨髓瘤14例；腹泻病程2～7(4.4±0.8)d。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究经佛山市中医院伦理委员会审核通过(2020040)。

1.5治疗方法 对照组口服蒙脱石散(规格：每袋3 g)，每次1袋，每日3次。观察组在蒙脱石散给药基础上联合隔姜灸治疗，准备生姜、艾条、面粉，均由佛山市中医院设备科提供。操作方法：取面粉以温水调和制作成直径4 cm、厚0.3～0.5 cm及高1 cm的平口碗，碗中央留出孔径为2.5 cm的孔洞，将新鲜生姜切成直径3 cm、厚0.5～1 cm的薄片，并使用三棱针穿刺数孔后放于用面粉制作的平口碗中，搭于双天枢、双足三里、神阙穴之上，其上放置2 cm×2.5 cm的艾柱点燃灸之。患者感觉温热但无灼痛感为度，当感觉灼热时，取下艾柱，换下一支新的艾柱点燃，共灸5壮，灸至局部皮肤潮红为度。每日1次，每次15～20min，7d为1个疗程。2组均治疗7 d。

1.6观察指标

1.6.1腹泻分级 参照NCICTCV3.0标准[8]评价治疗前后2组患者的腹泻分级情况。0级：无腹泻表现；1级：有腹泻表现，排便次数增加小于4次/d；2级：水样排泄，排便次数中度增加，每日4～6次，不影响日常活动；3级：排便次数显著增加，每日超过7次，腹部疼痛或失禁，影响日常活动；4级：血样便，排便次数每日超过9次，危及生命；5级：腹泻导致死亡。

1.6.2肠道菌群失调分级 记录治疗前后2组患者的肠道菌群失调分级情况。Ⅰ度：细菌总数未超出正常范围低值，革兰阳性杆菌略减少，革兰阴性菌略增加；Ⅱ度：细菌总数明显低于正常范围低值，革兰阳性杆菌明显减少，革兰阴性杆菌明显增加，革兰阳性球菌增加；Ⅲ度：细菌总数极少，革兰阳性杆菌和阴性杆菌大部分消失。

1.6.3中医临床症状评分 治疗前及治疗后第7天记录脾肾阳虚型泄泻的中医临床症状评分，参照文献[9-10]通过评价便溏、四肢无力、饭后饱胀、纳差、形寒肢冷、腰膝酸软这6个临床表现，单项最高分为4分，最低分为0分，分数越高代表中医症状越严重。

1.6.4临床疗效 参照《中医病证诊断疗效标准》[11]制定疗效评定标准。治愈：腹泻症状消失，大便性状和排便次数正常；有效：腹泻症状显著缓解，大便性状基本恢复正常，或呈糊状，每日排便次数较治疗前减少50%以上；无效：腹泻症状、每日排便次数及大便性状均没有明显改观。总有效=治愈+有效。

1.6.5不良反应 记录患者治疗过程中出现的不良反应(包括过敏、烫伤、晕灸等)。

2 结 果

2.12组治疗前后腹泻分级比较 2组治疗后腹泻分级均明显降低(P均<0.05)，且观察组0级占比明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组化疗相关性腹泻患者治疗前后腹泻分级比较 例(%)

2.22组治疗前后肠道菌群失调分级比较 2组治疗后肠道菌群失调分级均明显改善(P均<0.05)，且观察组改善情况明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组化疗相关性腹泻患者治疗前后肠道菌群失调分度比较 例(%)

2.32组治疗前后中医临床症状积分比较 治疗后观察组中医临床症状积分均明显降低(P均<0.05)，且中医临床症状积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组化疗相关性腹泻患者治疗前后中医临床症状积分分)

2.42组治疗后临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组化疗相关性腹泻患者治疗7 d后临床疗效比较 例(%)

2.52组不良反应比较 2组治疗期间均无明显不良反应发生。

3 讨 论

目前临床对化疗相关性腹泻的发病机制尚未完全阐述明确，多认为是由抗肿瘤药物抑制或破坏肠黏膜细胞，导致胃肠道黏膜损伤，肠道免疫功能受到破坏，肠道菌群出现失调所致，同时也与癌症本身、使用抗生素及肠道继发性感染等因素有关[12]。正常情况下，宿主肠道内不同的菌群之间相互制约，共同维持肠道微生态的动态平衡，参与肠道代谢、人体免疫调节、肠道黏膜防御功能[13]。研究表明，肠道微生态环境在癌症的发生发展过程中发挥重要作用，并揭示良好的肠道微生态能够为提高癌症治疗效果提供重要的微环境[14]。采用化疗治疗的癌症患者，尤其是大剂量化疗引起的化学性肠黏膜炎症反应会导致肠道菌群失调，进而影响全肠道微生态环境，诱发包括腹泻在内的胃肠道毒副反应。有研究证实，5-氟尿嘧啶等化疗药物能够诱导肠黏膜上皮细胞坏死和脱落，阻止肠绒毛重吸收，损害肠黏膜屏障功能，导致肠黏膜通透性明显升高，小肠内吸收和分泌功能发生紊乱，使得肠道内液体明显增多，诱发腹泻[15-16]。另外，肠黏膜屏障通透性异常增高后，会引起肠道菌群失调，表现为双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道有益菌计数降低，而大肠埃希菌、肠球菌等致病菌计数增加，进而加重腹泻病情[17]。因此，调节肠道微生态环境或许能成为临床治疗肿瘤疾病的新的切入点。

化疗相关性腹泻归属中医“泄泻”范畴。《景岳全书·泄泻》中指出“泄泻之本，全在于脾胃”。中医学认为，化疗相关性腹泻是因药毒之邪伤害脾胃正气，导致脾失健运，胃失和降，水谷津液运化失常，寒湿阻脾，清浊难分，脾胃虚弱，大肠传导功能失司，最终导致里急后重、大便次数频繁等泄泻症状出现。有研究表明，现代医学中调节肠道菌群与中医学中的健脾理论具有高度相关性，采用健脾方法能够有效提高肠道内的有益菌计数，减少致病菌数目，促使肠道良性微生态环境形成[18]。灸法属祖国传统医学重要的外治法，具有温经通络、温寒散邪、活血散结、回阳固脱等功效。隔姜灸是艾灸的特殊形式，其将切为薄片的新鲜生姜置于治疗部位或特定穴位，再将艾柱点燃灸之，除具备艾灸上述功效外，还综合生姜补虚助阳、缓解药毒等特性，对增强肿瘤患者免疫功能和提高化疗疗效具有显著的优势[19]。本研究隔姜灸疗法中，生姜有散寒解表、回阳通脉、温中止呕等功效，其富含姜辣素、姜精油、黄酮类化合物等有效成分，在抑菌解毒、抗癌、抗氧化、抗炎症等方面效果明显[20]。艾绒有温中、祛寒及祛湿的作用，气味清香，火力温和，将艾柱点燃于生姜片上产生双重功效，通过经络传导于脏腑内，恰对泄泻的病因治疗。神阙穴属任脉之穴，有利水固脱、回阳救逆之功，配足三里可治疗腹痛肠鸣，隔姜灸神阙穴能够有效抑制小肠内容物推进，增强机体免疫功能[21]；足三里是足阳明胃经之重要穴位，灸之有健脾运胃、培土化元、补益后天之效，对胃肠运动恢复具有促进作用[22]；天枢穴是大肠经之募穴，主治泄泻、腹痛等胃肠病，隔姜灸于天枢穴能够对结肠组织的黏膜损伤产生保护作用[23]。将隔姜灸置于神阙穴、双足三里及双天枢穴之上，能够显著提高机体免疫功能，改善患者的中医临床症状，增强治疗效果。

本研究结果显示，治疗后观察组患者腹泻分级、肠道菌群失调分级、中医临床症状积分均明显优于对照组，且治疗总有效率明显高于对照组，2组均无明显不良反应发生。提示隔姜灸能够有效调节化疗相关性腹泻患者的肠道菌群，有助于缓解腹泻症状以及中医临床症状，改善患者预后，值得临床应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。