术前凝血筛查漏诊致术中出血难止血管性血友病1例报道并文献复习

郭勇晖，刘 禹，许冠群，王学锋，丁秋兰

（1.南方医科大学珠江医院检验医学部，广东 广州 510282；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海 200025）

血管性血友病（von Willebrand disease，VWD）是一种常染色体（显性或隐性）遗传出血性疾病，一般由血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）多聚体的数量缺乏和/或质量异常引起。国外有研究发现，血浆VWF水平下降的发生率约为1%，而由血浆VWF水平下降导致有显著出血表现的发病率约为1‰，但不同种族之间的差异非常大[1]。我国目前尚无相关报道。该类疾病最主要的特点为皮肤黏膜出血、手术或创伤后出血[2]。VWD可以分为1型、2型、3型，其中1型、3型分别为VWF部分及完全缺乏，2型为VWF功能缺陷，包括2A、2B、2N、2M型[3]，由于不同型别临床表现差异大，不但需要实验室有鉴别诊断指标，同时临床需要结合患者家族史、病史以及临床表现确诊。由于临床医生对这类疾病的诊治还缺乏足够的了解和重视，因此VWD极易漏诊、误诊和误治[4]。本文报道1例术前凝血筛查均正常的VWD患者在术中发生严重出血事件的处置经历，并进行文献复习。

1 病例资料

1.1 既往史

患者，男，63岁，4个月前因右腿肌张力高，到当地医院检查，考虑神经鞘瘤，拟切除椎管内鞘瘤。术前各项检查示无手术禁忌症，常规凝血检查结果正常：凝血酶原时间11.5 s（参考区间10～14 s），活化部分凝血活酶时间21.4 s（参考区间22～38 s），纤维蛋白原2.01 g/L（参考区间2～4 g/L）。术中发现患者切开的肌肉渗血严重，且凝血缓慢，临床考虑手术风险，终止手术。术后行血小板功能检测，并外送凝血因子活性检测。采用流式细胞术检查血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa特异性标志物（CD41、CD42b、CD61）和血小板聚集试验（双磷酸腺苷、肾上腺素、胶原、花生四烯酸4种诱导剂）结果均正常，排除血小板功能缺陷；外送凝血因子检测发现凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，FⅧ）活性为31.6%（参考区间50%～150%），其余凝血因子活性均正常，血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）71.7%（参考区间66.1%～166.3%）。当地医院根据患者有出血性家族史，结合检验结果，怀疑患者为血友病A，且由于其他凝血项目检测结果均正常，拟针对FⅧ缺乏施治，补充FⅧ。2周后，行第2次手术，术前凝血检测结果依然正常：凝血酶原时间11.2 s，活化部分凝血活酶时间32.3 s，纤维蛋白原4.14 g/L；患者体质量约65 kg，术前22、10和2 h分别补充2 200 IU（约35 IU/kg）血浆源性FⅧ制剂。术中发现患者渗血情况较第1次轻，但仍比一般患者多，且在切开椎板时，渗血越来越多，应急输注FⅧ制剂20 min后仍不能控制，考虑手术风险和后遗症，终止第2次手术。

1.2 诊断

患者2次手术均未完成，于第2次手术终止后1个月至上海交通大学医学院附属瑞金医院门诊就诊，因神经鞘瘤压迫，双下肢无力及浅表感觉丧失，需坐轮椅。了解病史后，详细追问患者家族史，获悉患者本人年幼时有鼻衄史，成年后好转，除上述2次手术外，无外伤史；其母亲有凝血障碍，因脑溢血去世；患者2位妹妹及其女儿均有凝血障碍，幼时流鼻血难止，成年后月经量多，常贫血，病因不明。ISTH/SSCBAT评分5分，属于异常出血患者[5]。绘制先证者家系图（图1），推断患者可能患有遗传性出血性疾病，且可能为常染色体显性遗传，不支持血友病推断。患者凝血因子相关检测结果显示：VWF∶Ag 63.8%，VWF活性（VWF∶Act）29.7%，FⅧ活性60.2%，复查血小板聚集功能，瑞斯托霉素（1.2 μg/mL）诱导血小板聚集60%（参考区间39.0%～79.6%），其他4种诱导剂均正常。患者VWF∶Act显著下降，提示可能为VWD，VWF∶Act/VWF∶Ag比值＜0.7，VWF∶Ag、FⅧ∶C水平接近参考区间下限，提示患者可能为2型VWD[6]。结合患者出血性家族史，以及VWD筛查结果，初步诊断患者为遗传性VWD。

图1 患者家系图

1.3 治疗

根据患者现病情需要，以手术为主，内科通过积极预防和减少出血支持手术治疗。术前24 h给予患者静脉输注冷沉淀10 U后，查VWF∶Ag为70.6%、VWF∶Act为38.1%，提升效果不理想，拟术前10 h、术中以及术后第1天、第2天分别给予患者静脉输注冷沉淀10 U，术前和术后第1天、第2天分别给予患者静脉输注1 mg氨甲环酸。术后VWF∶Ag为130.3%、VWF∶Act为102.1%（图2），达正常人水平，患者术中出血量约800 mL，输注红细胞4 U，新鲜冰冻血浆400 mL予以补充。手术过程顺利，术后患者恢复良好，7 d后出院，后续行康复治疗。

图2 患者在院期间VWF∶Ag、vWF∶Act变化

2 讨论

VWD患者由于对FⅧ保护降低，血浆FⅧ含量减少，往往活化部分凝血活酶时间延长，但并非所有VWD患者活化部分凝血活酶时间都会延长。如本例患者，多次术前检查，包括转院后，活化部分凝血活酶时间检查结果均正常，可能与其FⅧ活性仍处于临界下限有关。患者外送凝血因子活性检测发现FⅧ活性轻度降低，可能是患者刚经历手术出血，或样本外送期间发生变化所致，并不能反映患者FⅧ活性真实水平，反而导致了疾病的漏诊和误诊。

对于患者是否存在异常出血，根据相关指南建议，应使用BAT评分进行评价[7]。本例患者有幼年鼻衄史和2次手术出血并需要输血的经历，BAT评分可得5分，考虑为异常出血患者。对于VWD的诊断，初筛和确诊比较简单：建议联合检测VWF∶Ag、VWF瑞斯托霉素辅因子（VWF∶Rco）、VWF∶Rco/VWF∶Ag比值和FⅧ活性4个指标[8]，通过判断VWF数量或质量对VWD进行确证和初步分型。VWF∶Rco实验采用冻干或洗涤血小板、瑞斯托霉素，采用血小板聚集仪进行检测[9]，是VWF活性检测的金标准；但由于批间差异较大，操作复杂，不同实验室间差异较大[10]，临床应用受限。近年来，实验室多针对血小板GP1b结合位点单克隆抗体建立VWF∶Act自动免疫比浊法进行VWF活性检测，替代VWF∶Rco实验[11]，基本能满足临床诊疗需求[12]，但仍存在部分漏诊病例[13]，提示在临床使用中注意鉴别。本研究采用VWF∶Ag、VWF∶Act、VWF∶Act/VWF∶Ag比值、FⅧ活性4个项目作为VWD与血友病A初筛和鉴别诊断组合，本例患者最终确诊VWD。但VWD分型，特别是2型VWD分型诊断非常复杂，难以普及，只能根据我国个别研究中心专门表型诊断来确证。结合本例患者手术治疗主要依靠VWF补充的情况，可暂不考虑分型。由于相关指南[14]不推荐将去氨加压素用于手术，我国又无商品化VWF浓缩物，目前补充VWF主要依靠冷沉淀输注。本例患者术前补充冷沉淀，通过VWF∶Ag、VWF∶Act监测，调整至正常人水平，保证了手术的顺利完成；又维持术后2 d冷沉淀输注，促进了伤口的愈合，使患者在术后7 d顺利出院。

本例患者实验室检查结果和临床表现有很强的隐匿性和迷惑性。首先，患者多次术前、术后凝血筛查结果都正常，导致临床未能预测患者可能存在出血风险；其次，术后凝血因子筛查因低FⅧ活性诱导临床FⅧ缺陷诊治；另外，VWD异质性强，患者术前无出血表现，而VWD筛查实验在我国尚未得到重视，容易导致疾病漏诊和误诊。

本例患者术前筛查正常，而术中出现了非手术因素出血事件，提示对于此类患者，术前除必要的筛查项目外，应加强出血评估工具（BAT）的应用，必要时可增加FⅧ活性和VWF活性筛查，可最大程度排除出血风险。要详细了解和甄别患者出血病史和家族史，如患者或其亲属曾出现多次不明原因的鼻衄、牙龈出血、血肿或月经异常等出血表现，即使术前凝血筛查结果正常，也应积极排除轻型血友病、VWD、凝血因子ⅩⅢ缺陷等出血性疾病，保证患者手术过程的安全，必要时做好术中的准备和防范。