非妊娠成人无乳链球菌感染临床特点及分子流行病学研究进展

刘婧娴，陈星月，赵 晶，刘 瑛

（上海交通大学医学院附属新华医院检验科，上海 200092）

无乳链球菌（Streptococcusagalactiae）是一种革兰染色阳性、触酶阴性的兼性厌氧菌，呈球形或卵圆形，直径＜2 μm。20世纪30年代由Rebecca Lancefield分离自患牛乳腺炎的奶牛而得名，又被称为B族链球菌（group BStreptococcus，GBS）。GBS可以定植于健康成人的下消化道和泌尿生殖道，定植率为15%～30%[1]。GBS主要导致新生儿及孕产妇侵袭性感染，包括产褥期肺炎、新生儿败血症、脑膜炎等。值得注意的是，近年来，GBS引起的非妊娠成人感染病例逐年增多，年发病率为4/10万～11/10万，患者多为免疫功能低下或免疫缺陷者，尤以糖尿病、肿瘤或人类免疫缺陷病毒感染者多见；美国和比利时的研究结果显示，中老年群体也是易感人群之一，少数情况下，GBS还可引起免疫功能正常成人的严重感染[2-3]。GBS可引起非妊娠成人发生脓毒血症、心内膜炎等各种类型的感染性疾病，病死率＞30%[4]。因此，对于非妊娠成人GBS感染应予以重视。然而，目前对于非妊娠成人GBS感染的认识尚不全面，本文通过对这一人群GBS感染的临床特点及分子流行病学特征进行综述，为此类疾病的诊治提供参考。

1 非妊娠成人GBS感染的临床特点

GBS可引起非妊娠成人皮肤和软组织感染、尿路感染、血流感染，以及脑膜炎、肺炎、椎间盘炎、腹膜炎、前列腺炎、直肠周围脓肿、睾丸脓肿、骨关节炎、骨髓炎、心内膜炎、坏死性筋膜炎、葡萄膜炎、腹腔脓肿等各种类型的感染。对于非妊娠成人而言，GBS感染的危险因素包括糖尿病、肝硬化、动脉粥样硬化、恶性肿瘤、高龄，其中以糖尿病最为显著，无基础疾病的成人GBS感染率不断上升[5]。虽然GBS对青霉素和头孢菌素类抗菌药物较敏感，然而，美国1家医疗中心的回顾性病例对照研究结果显示，采用敏感抗菌药物治疗GBS感染时，仍有28%的失败率[6]。

皮肤、软组织感染是非妊娠成人GBS感染最常见的临床类型。LEE等[7]发现，与化脓链球菌类似，GBS引起的皮肤、软组织感染也可会导致不良预后，病死率高达7%；因组织广泛坏死导致截肢的概率约为11%，高龄、溃疡形成、多重细菌混合感染是截肢的危险因素。

血流感染是非妊娠成人GBS侵袭性感染的最主要类型，通常还会合并金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌混合感染[8]。GBS血流感染患者大多伴有基础疾病，女性以肿瘤多见，男性则以肝脏疾病多见，全因死亡率约为20%[9]。引起血流感染的GBS多来源于皮肤、软组织，因此高危人群应注意皮肤黏膜的护理[10]。相较于其他病原菌，肝硬化患者更易感染GBS，且肝硬化合并GBS血流感染患者的病死率明显高于合并其他疾病的患者，肝功能衰竭的程度与不良预后呈正相关[9，11]。

GBS脑膜炎常见的感染途径为血行播散，细菌可直接穿过脑血管内皮细胞，或侵入血细胞后随着血细胞的游动穿过血脑屏障[12]。相较于其他类型的感染，GBS脑膜炎成人患者的发病年龄相对更低，但病死率更高，且健康成人也会发生GBS脑膜炎[13]。HIRAI等[14]报道了1例青霉素不敏感GBS脑膜炎病例，患者为41岁免疫功能低下的日本男性，并没有出现典型的脑膜炎症状，但是脑脊液中培养检出GBS，采用头孢曲松+万古霉素+糖皮质激素进行治疗后，成功控制感染。

细菌性眼内炎是血流感染的并发症之一，随着GBS菌血症发病率的升高，GBS引起的内源性眼内炎的发生率也呈上升趋势，目前已报道的GBS眼内炎病例以日本和美国较为多见，患者平均年龄65.5岁，多伴有糖尿病等基础疾病；一般情况下，此类患者为单侧眼部感染，但有60%的患者最终会丧失视力，甚至死亡[15]。心内膜炎是GBS眼内炎最常见的合并症，因此在诊断GBS眼内炎时，应重点关注患者是否合并心内膜炎。有研究发现，GBS引起的成人感染性心内膜炎比其他类型链球菌所引起的感染性心内膜炎更为严重，赘生物通常体积大、带蒂、易活动，容易导致心脏衰竭、休克、脑栓塞等并发症，病死率高[16]。

GBS引起的骨关节炎的发生率也越来越高，患者年龄通常较大，且多数与糖尿病足有关[3]。法国1项回顾性研究结果显示，GBS骨关节炎易合并其他细菌感染，以金黄色葡萄球菌最为多见，患者病死率（12%）和治疗失败率（28%）均较高[17]。GBS引起的假体关节感染多在植入术后3个月发生，69%的患者可出现急性症状，89%的患者会出现严重的假体周围软组织损伤。虽然青霉素和克林霉素抗感染治疗效果尚佳，但仍有超过1/2的患者在治疗过程中需取出假体[18]。

GBS引起的非妊娠成人的尿路感染以社区获得性为主，以非复杂性膀胱炎最为常见，其次为复杂性尿路感染和无症状性菌尿[19]。糖尿病是非妊娠成人GBS尿路感染最常见的合并症之一，可能是由于尿液中葡萄糖含量升高诱导GBS菌毛编码基因PI2a表达上调，增强了GBS对人膀胱上皮细胞的黏附力所致[20]。有研究发现，泌尿生殖道白念珠菌定植，也会诱发GBS尿路感染[21]。

2 非妊娠成人GBS感染分子流行病学特点

目前，用于GBS分子流行病学研究最常用的方法为荚膜血清分型和多位点序列分型（multiple locus sequence typing，MLST）。GBS的菌体外包裹着1层荚膜多糖（capsular polysaccharide，CP），是GBS的重要毒力因子之一，它可以使细菌逃避宿主的固有免疫防御系统。根据CP的特异性，可将GBS分为不同的血清型，即荚膜血清型（capsular polysaccharide serotype，CPS），目前已经确定的GBS的血清型有Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和不可分型[22]。2003年，有学者利用adhP、atr、glcK、glnA、pheS、sdhA和tkt等7个管家基因建立了无乳链球菌MLST的分型方法，将各个等位基因的测序结果提交至MLST在线数据库（https：//pubmlst.org/organisms/streptococcus-agalactiae/）进行比对，最终可获得菌株的序列分型（sequence type，ST）；目前，该MLST数据库已收录了1 600余种ST型别，根据遗传背景的相似性，可将ST型别归类为不同的克隆复合群（clonal complex，CC），目前较为流行的CC为17、19、1、23和10等；有学者分析了GBS血清型和ST型别之间的关系，发现特定的ST型别或CC通常对应特定的血清型[23]。

非妊娠成人GBS血清型主要有5种，分别为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型[24-25]，总体以Ⅴ型最为多见，但是不同地区不同时间、不同人群成人GBS血清型的分布有所不同。据报道，2008年美国非妊娠成人GBS感染发生率为8.1/10万，2016年已上升到10.9/10万，虽然Ⅰa型和Ⅴ型菌株仍然是最主要的流行株，但是Ⅰb、Ⅱ、Ⅳ型菌株的检出率逐年上升，截至2016年，Ⅰb、Ⅱ、Ⅳ型菌株所占比例均超过总菌株数的11%[3]。法国的1项多中心研究结果显示，Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型菌株所引起的感染占总病例数的 91.0%，其中Ⅲ/CC17型为GBS脑膜炎最常见的类型，占36.5%[8]。1项针对GBS尿路感染的多中心回顾性研究结果显示，非妊娠成人最易引起尿路感染的GBS血清型为Ⅰa型和Ⅲ型，分别占41.36%和30.89%[26]。在我国台湾地区，引起成人患者侵袭性GBS感染的菌株类型以Ⅵ、Ⅰb和Ⅴ为主[27]。匈牙利1项研究结果显示，在性病患者中，GBS最常见的类型为Ⅴ型，此外还存在高毒力株Ⅲ型菌株的流行，检出率达27.1%[28]。巴西1项研究结果显示，肿瘤患者临床样本中分离到的无乳链球菌以Ⅰa型最为常见，其次为Ⅴ型[29]。

CC283是亚洲较为流行GBS克隆株，近年发现其在水生动物中也存在流行传播。2015年，新加坡曾出现因食用鱼生引起的GBS感染暴发流行，患者多为非免疫缺陷的健康成人，致病菌株的主要类型为Ⅲ/ST283型，该菌株侵袭力非常强，容易引起脑膜炎、脊髓膜炎和脓毒性关节炎等严重感染[30]。ST283型菌株在亚洲也陆续被检出，尤其是在泰国和老挝，传播途径以食物为主[31]。此外，一些较为少见的ST型别GBS也陆续被报道可引起成人侵袭性感染。2018年，OMURA等[32]报道了1例Ⅷ/ST937型GBS菌株引起的纵膈、皮下及多发性肌肉脓肿病例。HIRAI等[33]报道了1例Ⅵ/ST681型菌株引起的感染性心内膜炎病例，该患者还合并心包炎、细菌性动脉瘤、脑室脓肿。上述病例均为成年女性，且伴有2型糖尿病等基础疾病，治疗周期长达数月。

GBS的血清型、ST型与耐药表型和毒力基因携带情况也存在一定的相关性。TSAI等[27]发现，ST12型和ST17型菌株对红霉素和庆大霉素具有非常强的耐药性。也有研究结果表明，GBS对红霉素的耐药性逐渐增强与Ⅴ型菌株携带erm（B） 耐药基因比例升高有关[34]。在中国，非妊娠成人以CC12和CC19引起的感染最多见，前者通常携带与侵袭相关的毒力基因bca（C-α protein），而后者表面蛋白rib基因检出率较高[35]。也有研究证实，菌毛基因岛中的pi-2b基因和rib基因是CC17克隆株引起侵袭性感染的独立危险因素[27]。然而，MAEDA等[36]对比了引起成人侵袭性感染和非侵袭性感染的GBS，发现CC1在侵袭性感染患者中检出率显著高于非侵袭性感染患者，而CC26克隆株则在非侵袭性感染患者中更为多见，但2组之间药物敏感性试验结果、毒力基因及耐药基因的携带情况无明显差异，提示GBS引起成人感染可能与宿主免疫功能或健康状态存在相关性。

3 GBS的耐药性及相关感染治疗

GBS对四环素、红霉素、克林霉素的耐药率较高，对青霉素、头孢曲松、万古霉素高度敏感。有研究结果显示，成人GBS血流感染、脑膜炎、脓毒性关节炎最常选择的经验性用药为头孢曲松；对于皮肤、软组织感染，一般以联合用药为主，其次选用头孢曲松、头孢唑啉[37]。目前，GBS心内膜炎的治疗以手术为主，抗菌药物治疗通常采用联合方案，如青霉素联合氨基糖苷类，但即使在实施紧急手术联合敏感抗菌药物治疗的情况下，治疗失败率仍然很高，死亡率约为30%[16]。尿路感染是成人GBS感染最常见的类型之一，而喹诺酮类是尿路感染常用的经验性治疗抗菌药物，但是近年的研究发现，GBS对喹诺酮类抗菌药物的敏感性逐渐下降，阿根廷1项多中心研究结果显示，引起非妊娠成人尿路感染的GBS对喹诺酮类抗菌药物的耐药率达12.8%[26]。我国对于非妊娠成人GBS感染的相关研究较少，但总体而言，GBS临床分离株对喹诺酮类抗菌药物的耐药率较其他地区更高（＞40%）[38]。因此，对于GBS尿路感染，经验性使用喹诺酮类抗菌药物治疗可能存在一定失败率，应根据药物敏感性试验结果及时调整用药。

近年来，有关GBS对青霉素、头孢曲松、万古霉素敏感性下降或耐药的相关报道越来越多。有学者对362株GBS临床分离株进行了药物敏感性试验，发现有8株GBS对青霉素敏感性下降，包括5株ST358，ST3、ST10、ST1404各1株[39]。在非洲某些地区，GBS临床分离株对青霉素的耐药率甚至可达69.8%，对头孢曲松的耐药率达46.5%，对万古霉素的耐药率达30.2%，这与抗菌药物滥用密切相关[40]。虽然我国目前尚无青霉素、头孢曲松、万古霉素耐药GBS的相关报道，但值得注意的是，对于GBS慢性感染患者，使用青霉素、头孢曲松等敏感药物治疗后，可出现诱导性耐药。因此，应加强抗菌药物管控，强调抗菌药物合理使用，避免多重耐药GBS的出现和播散。

4 总结和展望

近年来，非妊娠成人GBS感染病情较为严重，病死率高，GBS可引起非妊娠成人血流感染、脑膜炎和骨关节炎等多种感染，主要危险因素为老龄化、糖尿病、肝硬化等，虽然GBS菌株对青霉素、头孢类抗菌药物仍保持很高的敏感性，但是治疗失败率和病死率仍然较高[6]。从非妊娠成人临床标本中分离到的GBS以Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ血清型为主，但因地区、时间、基础疾病的不同，各类型所占比例存在较大的差异。CC12和CC17克隆株在非妊娠成人患者中较为流行，其中Ⅲ/CC17型是公认的高毒力株。了解非妊娠成人GBS感染的临床特点和菌株分子流行病学特点有利于此类人群GBS感染的临床诊治和预防控制。