生物活性肽在特殊医学用途配方食品中的应用研究进展

邹媛婷，张健，王共明，井月欣,刘芳，娇春娜，钟静诗，王艺欣

1(上海海洋大学 食品学院，上海，201306)2(山东省海洋资源与环境研究院，山东 烟台，264006)

特殊医学用途配方食品(以下简称“特医食品”)，是指为满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或者特定疾病状态人群对营养素或者膳食的特殊需要，专门加工配制而成的，且须在医生或临床营养师的指导下使用的配方食品，可单独或者配合其他食品食用(GB 29922—2013《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》)。对处于疾病状态的人们来说，日常膳食已经满足不了生理及疾病康复对营养的需求，此时，特医食品可以作为一种营养补充途径，为特殊人群提供能量和营养支持。与普通膳食相比，特医食品具有更高的能量密度、更合理的营养配比、更全面均衡的营养素，能显著提高患者的整体健康水平，为疾病的治疗和健康恢复提供良好的基础[1]。随着特医食品的出现，人们发现用特医食品对临床病人进行早期营养支持(术前和术后)，可以显著地提高临床治疗效果、促进患者身体恢复，因此特医食品受到越来越多的关注。

生物活性肽是一种长度约为2～20个氨基酸的短序列，是一类特殊的蛋白质片段，其相对分子质量为150～4 000 Da。这些氨基酸按照不同的组成和排序方式构成了二肽及复杂的线形、环形结构的肽，并在体内发挥生理调节功能[2]。根据其结构位置、氨基酸组成和序列的不同，表现出不同的活性，包括抗氧化、抗癌、抗高血压、抗菌、免疫调节、降血栓、降胆固醇等[3]，还具有安全低毒、来源广泛、分子质量小更易于被机体消化吸收等优点。目前，生物活性肽因具有作为合成药物和功能性食品原料的巨大潜力，已成为当今世界生物医学、功能性食品和其他领域的热门研究课题。自2014年蛋白质水解物及肽类被批准可作为非全营养配方食品中蛋白质(氨基酸)组件的来源后，生物活性肽在特殊医学用途配方食品中应用的研究逐渐增加。本文结合生物活性肽的理化性质及特点，对其在胃肠功能障碍、癌症、糖尿病、肌肉衰减等病人的营养干预方面的研究做了综述，并探讨了其应用现状，以期为生物活性肽在特定疾病状态人群营养支持与产品开发中的应用和研究提供参考。

1 特医食品概述

1.1 特医食品

特医食品介于普通食品与药品之间，不具备针对某种疾病的治疗效果，但能改善患者们的营养状况，为有特殊生理和营养需求的病人提供专门的营养支持。据统计，在21世纪，全球超过86%的康复中心和社区的住院患者或老年人面临营养不良的风险或问题[4]。营养不良常引起呼吸系统和心脏功能受损、伤口愈合延迟和并发症增加，并导致住院时间延长、治疗费用增加，最终造成病人在医院发病甚至死亡。一项针对中国老年住院患者营养状况的调查显示，15%的住院患者存在明显的营养不良、50%的住院患者存在营养不良风险，若使用特医食品的老年患者在出院后继续食用特医食品，与常规护理相比，其营养状况可得到显著改善[5]。随着社会老龄化加剧，各类慢性非传染性、退行性疾病发病率增加，仅依赖药物途径治疗疾病是不够的，时代的变化要求个体通过选择健康的生活方式来预防疾病，并注重对疾病的早期治疗[6]。因此，我国对特医产品的需求必然越来越大。

1.2 特医食品的分类

根据2013年颁布的《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》(以下简称《通则》)。特医食品可以分为3类：全营养、特定全营养和非全营养配方食品。

全营养配方食品以整蛋白、部分短肽或氨基酸为氮源、以单糖、双糖或低聚糖为碳水化合物来源，脂肪多采用含亚油酸较高的植物油[1]，适用于需全面补充营养素且对特定营养素没有特别要求的人群。非全营养配方食品是仅以某种或某类营养素为主的经肠营养膳食，适用于需补充单一或部分营养素的人群。《通则》中按产品组成特点将其分为5个类型，包括营养素组件、电解质配方、增稠组件、流质配方、氨基酸代谢障碍配方。营养素组件又分为蛋白质(氨基酸)组件、脂肪(脂肪酸)组件、碳水化合物组件，必要时可将两种或两种以上组件构成组件配方，以满足患者的特殊需求。特定全营养配方食品依据特定疾病的病理生理变化对部分营养素进行了适当的调整[7]，适用于特定疾病或医学状况下需全面补充营养素并对部分营养素有特别要求的人群。

多肽常作为蛋白质来源添加到消化功能不佳、具有吞咽障碍等状态病人使用的特医食品中。主要开发为乳蛋白部分/深度水解婴儿配方粉、非全营养配方营养素组件中的蛋白质组件产品、特定疾病用特定全营养产品等。比如全营养中的雀巢小百肽全营养配方奶粉、安亦臣短肽粉；特定全营养中西安力邦临床营养有限公司的立适康肝病全营养粉(肽+氨基酸配方)；营养素组件中，截至2021年11月，国内已有浙江海正甦力康的伊能佳、广州纽健的普柔汀、吉林麦孚的浦索、河北艾圣的诺葆平4款特殊医学用途蛋白质组件配方食品获批。国外此类产品更加广泛，包括达能纽迪希亚百普力系列中的百普素(短肽肠内营养粉剂)、纽荃星系列中的Infatrini Peptisorb(儿童营养代餐短肽配方奶粉)；雅培的安素等。

1.3 特医食品的设计

特医食品的制作包括研制需求分析、配方研究、工艺小试、工艺中试、稳定性试验、临床试验、注册申报、生产许可及上市等流程，产品配方设计、生产工艺、质量控制、稳定性试验是产品研制的4个关键步骤[8]。产品配方可根据病人临床需求、结合市场产品类型情况等确定生产类别，再根据相应法规通则、产品本身性质等确定主辅配料的种类、含量、来源；生产工艺则是确定剂型后，根据剂型(粉末及液体剂型、膏状或凝胶状剂型等)、科研数据等确定相应的工艺流程与参数；质量控制即要确保营养成分的稳定、安全和有效，确保在不良贮存环境下、保质期内的稳定性，确保各添加成分符合国标要求、生产符合生产要求；关于稳定性试验，具体可参考2017年修订的《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求》(试行)，里面详细介绍了产品应当进行的影响因素试验、加速试验和长期试验的各项要求与规定。

我国特医食品行业起步较晚，相关标准、规范也还在逐步完善，与国外相比，生产设备、科研技术、专业知识、专业人才储备等方面均存在一定差距。目前国内特医食品市场中，国外产品居多，国内产品较少、技术含量较低且仍以普通食品形式存在[9]。近年来特医食品法规政策的相继出台，为特医食品的生产、流通、销售和监管提供了相应的法律依据，《“健康中国2030”规划纲要》和《国民营养行动计划(2017～2030年)》也明确提出要重视营养治疗，相信特医食品将迎来广阔的产业发展空间。

2 生物活性肽在特医食品中的应用研究

2.1 生物活性肽的特性及优点

生物活性肽有多种活性，在饮食中适当添加活性肽不仅可以调节生理功能，还可以帮助个体预防疾病，减少对药物治疗的依赖从而降低全球医疗保健成本[6]，因此受到越来越多的关注。加上《通则》中也明确规定可将一种或多种氨基酸、蛋白质水解物、肽类或优质的整蛋白作为蛋白质来源，这为生物活性肽的应用提供了大前提。生物活性肽作为特医食品开发材料有较多优点[10]：第一，肽比游离氨基酸和蛋白消化、吸收快，抗原性更低，对于胃肠功能损坏、有消化吸收障碍及蛋白质过敏的病人，不仅能缓解营养物质的丢失，还降低了过敏患者的超敏反应；第二，肽有更好的加工特性，如吸湿性、乳化性、稳定性、黏度、质构特性等，为生物活性肽特医食品研制在剂型及工艺上的选择上提供了更大灵活度；第三，肽具有包括抗血糖、抗氧化、抗癌等多种活性，一定程度上可起到调节疾病、辅助治疗的作用，从而帮助病人更好地康复；第四，肽安全低毒，作为食物食用已有较长历史，能很好符合特医食品相关法规要求，其监管严格程度仅次于药品，高于普通食品和功能食品[5]；第五，肽来源广泛，动物和海洋生物工业化加工产生中富含蛋白质的残渣可能成为可持续蛋白质来源，促进水产品加工副产物的高值化利用[3]。

2.2 生物活性肽在特医食品中的应用

2.2.1 生物活性肽在肿瘤特医食品中的应用

癌症患者由于肿瘤的消耗、阻碍进食及消化，治疗副作用等，常表现为以体重下降为主要特征的营养不良，并由此引发一系列并发症[11]。因此对患者进行营养补充至关重要。2015年4月发布的《通则》“问答”中也明确规定该类产品配方除调整与机体免疫功能相关的营养素含量外，还应适当提高蛋白质含量。研究人员发现用肽进行的临床、动物、细胞营养干预试验均使得病人体重增加、血清总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)水平增加；对癌细胞增殖抑制的活性也增加。肽主要通过调节癌细胞的释放、氧化应激反应、癌症相关信号通路及其转录因子的表达、调控炎症因子释放及提高体内总蛋白水平等作用机制来发挥作用，如表1所示。

表1 生物活性肽在癌症中的营养干预作用Table 1 Nutritional intervention of bioactive peptides in cancer

2.2.2 生物活性肽在胃肠疾病特医食品中的应用

胃肠疾病患者由于不能将营养物质充分消化吸收，常伴随着不同程度的营养不良[21]。特别是患有复杂疾病的婴儿，对营养需求增加但自身消化吸收不良，严重阻碍其正常生长发育。研究表明，用生物活性肽营养制剂对临床病人进行肠内营养支持(术前和术后)，能够促进患者恢复健康、提高临床治疗效果。肽主要通过调节肠道菌群、炎症相关因子的表达及含量以及调控饥饿因子，从而促进吸收等机制来发挥作用。且给予肠道疾病患者短肽型肠内营养制剂比给予整蛋白肠内营养制剂，营养支持效果更好，具体作用及机制如表2所示。

表2 生物活性肽在胃肠疾病中的营养干预作用Table 2 Nutritional intervention of bioactive peptides in gastrointestinal diseases

2.2.3 生物活性肽在糖尿病特医食品中的应用

糖尿病患者由于不健康饮食、内分泌功能紊乱等，引发了糖、蛋白质、脂肪等一系列的代谢紊乱，常表现为“三多一低”，即多饮、多食、多尿与体重下降[31]。临床研究发现用肽对糖尿病临床病人进行营养干预可显示出对糖尿病及其相关并发症管理的良好效果，动物或细胞实验也表明生物活性肽可以通过抑制二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)抑制剂以及与碳水化合物代谢有关的关键酶，包括α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶而显示出抗糖尿病作用。生物活性肽还通过降低进食欲望、延迟胃排空而增加饱腹感，帮助因肥胖引起II型糖尿病的病人控制饮食和减肥，具体作用及机制如表3所示。

表3 生物活性肽在糖尿病中的营养干预作用Table 3 Nutritional intervention of bioactive peptides in diabetes mellitus

2.2.4 生物活性肽在肌肉衰减综合症特医食品中的应用

肌肉衰减综合征是一种随着年龄增加以骨骼肌质量、力量及功能下降为特征的综合性退行性病症[40]。常导致体重变轻、体型变小、行走困难、跌倒等，造成人们较差的生活质量和较高死亡率。据统计，肌肉衰减综合症在65岁及以上的人群中患病率约为20%；而在80岁及以上的老年人中高达50%～60%。维生素D摄入减少或合成能力不足、运动量不足等均会导致肌肉及其功能丧失，而蛋白质营养不良是最主要的因素之一。所以建议老年人增加蛋白质摄入量，特别是优质蛋白质的摄入。最近的研究表明，使用特殊医疗目的的肌肉靶向食品(富含必需氨基酸，特别是亮氨酸、维生素D、钙和乳清蛋白的混合物)可以改善肌肉质量和力量[41]，肽主要通过提高肌肉蛋白质合成速率、增加氨基酸含量等来发挥作用，其具体作用及机制如表4所示。

表4 生物活性肽在肌肉衰减综合症中的营养干预作用Table 4 Nutritional intervention of bioactive peptides in muscle decay syndrome

续表4

2.2.5 生物活性肽在其他特医食品中的应用

生物活性肽还通过清除自由基、减小细菌入侵与感染、减少炎症反应等促进伤口愈合，帮助创伤、感染、手术等应激状态病人修复损伤的皮肤。宋淑亮等[49]研究发现从刺身中分离的海参肽能够促进NIH/3T3细胞增殖、促进胶原蛋白的表达。李林等[50]发现海参胶原低聚肽能够促进db/db II型糖尿病小鼠术后伤口的愈合。

另外，在面对新冠肺炎感染者严重的呼吸窘迫综合征时，目前尚无针对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2的特异性药物和疫苗，补充营养应该会有所帮助。研究表明，可以通过营养干预预防或改变疾病进程、改善呼吸功能，从而降低发病率和死亡率[51]。LUO等[52]发现小麦源α/ β -醇溶蛋白、燕麦源燕麦蛋白和不同来源的二磷酸核酮糖羧化酶小链是形成病毒刺突蛋白受体结合结构域有效结合物的良好蛋白源，鉴定出的寡肽序列可作为病毒抑制剂的先导化合物。BHULLAR等[53]发现多种生物活性肽可以减弱S蛋白与ACE-2受体结合的能力、能够中和病毒的活性，可能作为一种有帮助的佐剂用于新冠肺炎的辅助治疗。

3 总结与展望

作为一种新兴活性成分，肽被广泛应用于功能制品和医药等领域。不同氨基酸组成、序列及结构等赋予肽不同的生理活性，一定程度上可以对人体产生多种有益作用，如防治或延缓疾病的发生，并最终改善身体健康。已发表的试验和研究也证明生物活性肽可能是特医食品的一种重要原料。因此，生物活性肽理论上可以应用于特医食品，但诸多问题亟待解决。

首先，最具挑战性的是肽摄入体内后的生物利用度，确保不被胃肠道蛋白酶分解并在血液中持续存在发挥其生物活性的能力；其次，对肽的研究多集中于体外和动物研究，没有大量可靠的人体数据来验证在体外观察到的机制和效应，迫切需要更多的体内研究来证明不同肽生物活性的有效性；最后，在实验室非常有效的多肽提纯步骤，在工业上用于大规模生产时，在实际操作上和经济上都是需要再完善的，并且从不同来源取得的肽通常伴有一定程度的异味、腥味，特别是水产品来源肽，直接食用会非常困难。目前主要通过微生物发酵、物理吸附与包埋、化学酸碱处理等方法除去产品的异味，常将两种或两种以上技术联用，利用各种方法之间的互补和协同增效作用以获得最佳的除腥效果。

另一方面，虽然特医食品的作用和影响深远，但我国公众对特医食品的认知水平仍处于较低状态，绝大多数公民不知道特医食品的存在，只有儿科、营养科和保健科的医生相对熟知。加之相关法规与标准投放市场不久，从发布到真正实施需要一段过渡期；生产工艺与设备等与国外相比也均存在着一定差距，以至于一款特医食品从研发到上市在资金、时间、科研等方面均需大量的投入，导致国内特医食品产品种类单一、加工技术落后、价格昂贵、患者可选择性小等，在很多病人的营养治疗中未能得到广泛应用。因此，提高产品品质、提高认知、紧密结合临床需求、优化生产工艺流程，寻找更广泛、价格低廉的优质替代源等都至关重要。

未来如何将特医食品与生物活性肽结合还需要大量的基础研究工作，可以确定的是需要更深入地了解病人的实际情况，以了解不同用户群体的特点及需求；需要更多地研究肽在不同处理方式下的理化性质、作为食品原料相关的加工参数，如质构性质、流变学性质等，从而实现对肽的定向改造，为有特殊需求的消费者创造出具有特定功能、营养和感官属性的产品，以便将肽更好地应用到食品工业、化妆品工业和医药等工业中。