紫杉醇药物涂层球囊治疗冠状动脉原位病变出现晚期管腔扩大的血管内超声观察

王泉 黄河 吉港 谭国骄 蔡鑫宇 颜燕 宋婧

紫杉醇药物通过局部扩张冠状动脉并释放抗增殖药物以抑制血管内膜增生是一种新的治疗冠状动脉原位病变的方法。药物涂层球囊（drugcoated balloon，DCB）血管成形术可以减少双联抗血小板药物治疗的时间，减少抗凝药物的使用，能有效降低出血风险，实现“介入无植入”的目的。 同时多项研究也发现DCB治疗冠状动脉原位病变的有效性和安全性并不劣于药物洗脱支架［1-2］。

晚期管腔扩大（late lumen enlargement，LLE）定义为随访时最小管腔直径（minim u m lu men diameter，MLD）比术后即刻MLD增加。既往血管造影分析表明，紫杉醇药物涂层球囊（paclitaxel drug-coated balloon，PCB）血管成形术治疗冠状动脉原位病变术后4～9个月可发生LLE［3-6］，发生率为48%～69%［3-4，7-8］。虽然认为LLE是能帮助患者临床获益的［9］，但目前尚无研究对LLE患者的生命质量进行评估。近年对于PCB处理冠状动脉原位病变形成LLE的预测因素和发生机制尚未阐明。本研究对LLE和非LLE患者基线资料进行比较，通过对两组患者术前、术后即刻和随访6～12个月的血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）的详细分析，初步了 解冠状动脉原位病变PCB血管成形术后LLE的原因和预测因素，并且利用西雅图心绞痛量表（Seattle angina questionnaire，SAQ）对LLE和非LLE患者的生命质量进行评估。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年6月至2021年6月在湘潭市中心医院因心绞痛入院，经冠状动脉造影证实心绞痛与冠状动脉原位病变相关，同时符合下述入选和排除标准的69例患者。入选标准：（1）年龄＞18岁；（2）有临床心肌缺血症状且冠状动脉造影提示冠状动脉原位病变狭窄程度≥75%；（3）接受PCB治疗；（4）术前、术后6～12个月接受冠状动脉造影和IVUS随访。排除标准：（1）支架内再狭窄形成病变接受PCB治疗；（2）急性ST段抬高型心肌梗死和（或）合并心原性休克；（3）严重迂曲钙化病变器械通过困难；（4）经病变血管预处理后或者PCB血管成形术后出现限流性夹层需要置入支架；（5）对碘对比剂过敏或药物不耐受。按随访结果显示是否出现LLE，分为LLE组（33例）和非LLE组（36例）。本研究项目获得湘潭市中心医院伦理委员会批准。本次研究所有参加研究的患者均已被告知研究目的，且所有患者均签署知情同意书。

1.2 收集资料

所纳入患者的一般资料，包括年龄、性别、身体质量指数（bod y mass index，BMI）、高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟史、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular f iltration rate，eGFR）、左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、既往心肌梗死、既往经皮冠状动脉介入治疗（ percutaneous coronary intervention，PCI）史、既往冠状动脉旁路移植术史、临床诊断类型（慢性心肌缺血综合征、急性冠状动脉综合征）、病变血管数量和部位等。

1.3 手术过程

1. 3. 1 PCB血管成形术 根据造影结果经患者及家属同意后行PCB血管成形术治疗。注射80～100 U/kg肝素后，送入6～7 Fr指引导管，向远端目标病灶推进0.014 in（1 in=2.54 cm）导丝。在进行IVUS评估前，在冠状动脉内使用硝酸甘油。尽可能在PCI术开始时进行IVUS。如果IVUS导管不能通过病变，则先进行小直径球囊扩张。在大多数患者中，首先使用半顺应性球囊和（或）非顺应性球囊进行预扩张，然后使用（0.8～1）∶1棘突球囊/切割球囊切割斑块。造影和IVUS评估预扩张效果，根据德国和意大利等国家中应用DCB的主要标准［10-11］和2020年DCB国际专家共识标准［12］确定残余狭窄＜30%且无限流性夹层的患者使用1∶1的PCB治疗，以PCB（本研究均使用凯德诺药物球囊，Cardionovum德国）持续扩张60 s。再次复查冠状动脉造影和IVUS检查，造影显示残余狭窄＜30%且无限流性夹层，否则将补充置入药物洗脱支架。手术结束后以低分子肝素抗凝3 d，双联抗血小板治疗3～6个月。

1. 3. 2 IVUS检查过程 送入IVUS导管前，向冠状动脉内注入0.2 mg硝酸甘油以扩张血管并预防血管痉挛。之后用40 MHz IVUS（Optimistic，波士顿科学，美国）从病变远端以0.5 mm/s的速度回撤，对病变血管进行检查分析。使用Boston Scientific Image Viewer工作系统自动生成血管外弹力膜（external elastic membrance，EEM）面积、MLD、最小管腔面积、斑块负荷等数据，由两位介入医师进行独立观察，如对系统自动确定的数据不满意，则进行人工校准，若再出现分歧，则请第三位介入医师判别。

1. 3. 3 IVUS图像分析 主要根据美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）和欧洲心脏病学会冠状动脉IVUS的检测指南对IVUS图像进行分析［13-14］。斑块性质：按照ACC标准评估病变处斑块组成，斑块的性质包括脂质斑块、纤维斑块、钙化斑块、混合斑块四种类型。脂质斑块的回声比血管壁外膜回声弱；纤维斑块的回声与血管壁外膜回声大致相同，但后方无声影；钙化斑块的回声比血管壁外膜回声强并伴有声影；混合斑块为同时含有2种或2种以上不同性质的斑块，如纤维脂质斑块、纤维钙化斑块。将纤维斑块、混合斑块和钙化斑块统称为硬斑块，脂质斑块称为软斑块。内膜夹层指在IVUS检测下，夹层深度未达到外弹力膜。中膜夹层指在IVUS检测下，夹层深度达到外弹力膜。夹层皮瓣愈合定义为突出血管腔的夹层皮瓣与中膜再附着愈合，这表明皮瓣的位置发生了改变。斑块消退被定义为斑块明显的部分组织丢失，表明斑块体积减小。夹层皮瓣消退被定义为夹层皮瓣明显的部分组织丢失，表明夹层皮瓣的体积减小。测量EEM包括的横截面面积（EEM cross sectional area，EEMcsa）代表血管的总面积，内膜包括的面积代表管腔横截面面积（lumen cross sectional area，Lcsa）。斑块面积=EEMcsa-Lcsa；斑块负荷（plaque burden） 即面积狭窄率=斑块面积／EEMacs×100%。LLE定义为随访时MLD比术后即刻MLD增加 。血管正向重构是动脉粥样硬化发展过程中EEMcsa增加。

1.4 随访

通过门诊或电话随访行PCB血管成形术的患者心肌缺血症状改善情况、再次靶病变血管重建、急性心肌梗死、心血管死亡事件的发生情况，对术后6～12个月的患者经本人和家属同意后住院复查冠状动脉造影和IVUS检查。患者入院时和随访时均在规定时间内完成SAQ以评估生命质量。

1.5 统计学分析

所有数据采用SPSS 25.0统计软件进行分析。计量资料先用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较使用独立t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以样本频数或率表示，组间比较采用卡方（χ2）检验。采用单因素和多因素Logistic分析LLE的独立危险因素。此次研究中的检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基本情况

本研究分析了PCB治疗的69例患者冠状动脉原位病变，平均随访时间（8.75±1.84）个月，平均年龄（65.19±9.65）岁，其中男44例（63.77%）。两组患者年龄、性别、随访时间、既往史、临床诊断、病变血管支数及部位比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 两组患者的基本情况比较

2.2 两组患者病变的预处理和PCB特点

两组患者在病变预处理中包括：非顺应性球囊使用率、非顺应性球囊长度、 非顺应性球囊直径、非顺应性球囊扩张压力及时间、棘突球囊/切割球囊比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。两组患者在PCB使用特点上，药物充盈压均6 atm（1 atm=101.325 kPa），PCB长度、PCB直径及PCB扩张时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

表2 两组患者病变的预处理和PCB 特点

2.3 冠状动脉血管病变特点与PCB成形术后夹层特点

冠状动脉血管预处理前冠状动脉造影显示，在ACC/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）冠状动脉病变分型中［15］，LLE组较非LLE组有更多的A型病变（39.39%比16.67%）和更少的C型病变（12.12%比33.33%），差异均有统计学意义。

PCB血管成形术后即刻冠状动脉造影检查显示LLE组较非LLE组术后更少无夹层（30.30%比72.22%）；其中LLE组较非LLE组造影发现更多的B型夹层（39.39%比13.89%），差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者均无D-F型夹层（表3）。

冠状动脉血管预处理前IVUS检查显示LLE组比非LLE组脂质斑块更常见（51.52%比16.67%），差异有统计学意义（表3）。

P C B 置 入 术 后I V U S 检 查 显 示L L E 组 较非LLE组术后更少无夹层（12.12%比66.67%）；其中LLE组较非LLE组有更多中膜夹层（60.61%比16.67%），差异均有统计学意义（表3）。

表3 两组患者冠状动脉血管病变特点和PCB 成形术后夹层特点［例（%）］

2.4 术前、术后即刻和随访IVUS检查结果

术前及术后即刻LLE组和非LLE组的MLD、最小管腔面积、斑块负荷、EEM直径、EEM面积等，及术后管腔直径获得、管腔面积获得比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

随访时L L E 组较非L L E 组的M L D［（2.88±0.28）mm比（2.53±0.24）mm］、最小管腔面积［（7.02±1.23）mm²比（5.44±0.92）mm2］、管腔直径获得［（0.15±0.09）mm比（-0.26±0.17）mm］、管腔面积获得［（0.65±0.26）mm2比（-1.24±0.67）mm2］更大，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；LLE组较非LLE组的斑块负荷更小［（28.70±4.13）%比（41.22±6.50）%，P＜0.001］，差异有统计学意义；LLE组和非LLE组EEM直径、EEM面积比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

随访观察发现 LLE组较非LLE组有更多的血管正向重构（78.79%比25.00%，P＜0.001）、夹层皮瓣愈合（63.64%比27.78%，P=0.003）、斑块消退（57.58%比19.44%，P=0.001）、剥离夹层皮瓣消退（54.55%比25.00%，P=0.012），差异均有统计学意义（表4）。

表4 两组患者术前、术后即刻及随访IVUS 检查结果

2.5 单因素和多因素Logistic回归分析LLE相关预测因素

单因素Logistic回归分析显示，斑块性质、夹层分型、夹层深度、冠状动脉病变分型可能是发生LLE的预测因素。多因素Logistic回归分析结果显示，夹层分型、夹层深度、冠状动脉病变分型与L L E相关，其中夹层分型组以无夹层为参照，B型夹层发生LLE是无夹层的11.992 倍（OR11.992，95%CI1.756～81.890，P=0.011）；冠状动脉病变分型组中以C型病变为参照，冠状动脉A型病变发生LLE为C型病变的19.680倍（OR19.680，95%CI1.658～233.603，P=0.039）；夹层深度组以无夹层为参照，中膜夹层发生LLE是无夹层的31.4 9 6 倍（O R31.4 9 6，9 5%C I4.203～236.001，P=0.001，表5）。

表5 单因素和多因素Logistic 回归分析LLE 相关预测因素

2.6 两组患者临床随访

69例患者均进行了临床随访，其中非L L E组出现靶病变再狭窄3例，靶病变血管重建1例，而LLE组无上述情况发生。两组均无急性心肌梗死、心血管死亡事件发生。

2.7 两组 SAQ量表评估患者生命质量

使用SAQ量表评估生命质量，从身体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度、疾病认知程度5个维度进行评分。两组患者组内比较，随访时的评分均高于术前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。LLE组与非LLE组术前各项目评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；随访时比较，LLE组各项目评分均高于非LLE组，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表6）。

表6 西雅图心绞痛调查量表评估患者生命质量（分，±s）

表6 西雅图心绞痛调查量表评估患者生命质量（分，±s）

注： LLE，晚期管腔扩大。

评分项目 评估时间段 LLE 组（33 例）非LLE 组（36 例） P 值身体活动受限程度 术前 47.27±17.24 48.02±17.26 0.857随访终点 75.23±18.99 61.74±17.18 0.003心绞痛稳定状态 术前 23.48±19.70 22.92±19.25 0.904随访终点 72.73±18.07 49.31±19.35 ＜0.001心绞痛发作情况 术前 39.70±25.31 43.06±20.95 0.549随访终点 92.42± 9.69 80.28±13.83 ＜0.001治疗满意程度 术前 29.05±10.90 28.43±11.03 0.814随访终点 86.63± 7.39 70.92±21.55 ＜0.001疾病认知程度 术前 35.61±19.24 33.27±19.78 0.620随访终点 73.99±11.36 58.80±25.19 0.002

3 讨论

本研究中PCB治疗冠状动脉原位病变后的IVUS分析显示，LLE的发生机制可能与血管正向重构、夹层皮瓣愈合、斑块消退、夹层皮瓣消退有关，中膜夹层、B型夹层和A型病变可能是LLE的预测因素，LLE对提高患者的生命质量可能有所帮助。

关于P C B 治疗冠状动脉原位病变随访发生LLE的可能机制近年有少量研究。本研究发现L L E 组较非L L E 组有更多的血管正向重构（P＜0.001）、夹层皮瓣愈合（P=0.003）、斑块消退（P=0.001）、剥离夹层皮瓣消退（P=0.012），差异均有统计学意义。Sogabe等［16］发现LLE的发生机制与血管正向重构、夹层皮瓣愈合、斑块消退、夹层皮瓣消退等有关。Yamamoto等［9］也认为PCB治疗冠状动脉原位病变发生LLE跟血管正向重构、斑块消退等相关。紫杉醇的药理作用也可能使血管发生正向重构、斑块或夹层皮瓣消退。紫杉醇是一种抗癌药物，能够稳定微血管，影响细胞骨架的平衡，从而降低细胞的增殖、迁移和信号转导等功能。在血管壁使用高浓度紫杉醇可以通过抑制平滑肌细胞增殖来减少新内膜生长。在众多动物研究中，血管壁给予高浓度紫杉醇可使斑块消退，并使血管管腔扩大［17-21］。Maranhao等［19］发现，高浓度紫杉醇渗入动脉粥样硬化病变，可显著降低家兔动脉粥样硬化斑块［17］。局部输送高浓度紫杉醇至颈动脉可导致血管扩大和新生内膜生长减少［17］，紫杉醇洗脱支架在猪冠状动脉再狭窄模型中产生了显著的剂量依赖性血管扩张［21］。PCB向血管壁输送的紫杉醇浓度较药物洗脱支架高并且PCB没有支架的束缚来抑制血管扩张，这也可能会促进血管直径扩大［16］。但对于LLE组中出现更多的夹层皮瓣愈合目前尚无较为合理的解释，期待有学者能解释这一现象。

至于 PCB治疗冠状动脉原位病变致LLE的预测因素，本研究认为可能与以下因素相关。（1）中膜夹层和B型夹层是PCB治疗冠状动脉原位病变形成L L E的预测因素：Sog a be等［16］用多因素Logist ic回归分析证实术后中膜深度夹层是LLE的阳性预测因子（HR2.04，95%CI1.02～4.05，P＜0.05），但是该研究并未证实B型夹层为LLE的预测因素。而本研究多因素Logistic回归分析显示中膜夹层（OR31.496，95%CI4.203～236.001，P=0.001）和B型夹层（OR11.992，95%CI1.756～81.890，P=0.011）是LLE的预测因素。本研究中膜夹层或者B型夹层导致LLE的原理可能是中膜夹层和B型夹层相较于内膜夹层和A型夹层撕裂更加严重，对血管内膜或者中膜结构的完整性破坏更加明显，使血管血流动力学发生明显改变，为血管正向扩大创造了有利条件。中膜夹层和B型夹层的血管内膜或者中膜更加彻底暴露于血管腔中，较大剂量紫杉醇直接注入内膜或者中膜可导致紫杉醇的血管扩张效果更加明显。（2）A型病变是DCB治疗冠状动脉原位病变形成LLE的预测因素：Onishi等［7］认为A型病变发生LLE的可能性是C型病变的4.7倍。本研究发现LLE组较非LLE组更多为冠状动脉A型病变，多因素Logistic回归分析显示冠状动脉A型病变是LLE的预测因素。至于为什么冠状动脉A型病变容易出现LLE尚无合理解释，本研究推测A型病变为简单病变，常为病变早期发展阶段。斑块相对较软，脂质斑块多见，少含或不含钙化斑块，富含脂质的组织在剪切应力的作用下更易扩张，此时病变处通常正向重构相对活跃，而PCB治疗可能并未打断正向重构的进程，待随访时可观察到LLE。本研究也提示发生LLE的血管脂质斑块更为常见。（3）国内也有少量关于LLE预测因素的研究，薛旭珍［22］通过回顾性分析药物球囊治疗小血管原发病变的103例急性冠状动脉综合征患者，发现棘突球囊/切割球囊的使用可能是LLE的预测因素。本研究术前通过人为制造可控的夹层而使患者出现LLE，从而得到较好的预后，因此对病变的预处理更加积极，所有病变的预处理均使用了棘突球囊/切割球囊，因此本研究尚不能证实棘突球囊/切割球囊的使用可能是LLE的预测因素。

L L E虽能帮助患者临床获益［9］，但临床研究更多是从血管解剖形态的改善考虑，并无针对LLE和非LLE患者的生命质量进行评估的研究。SAQ量表是1994年由Spertus等［23］研制，1996年被翻译并引进到中国，目前常用于冠心病干预治疗后心绞痛患者生命质量的评估，具有较好的可信度。本研究使用SAQ量表评估LLE和非LLE患者的生命质量，两组分别从身体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度、疾病认知程度5个维度上进行比较，两组患者组内比较，随访时各项评分均高于术前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者组间比较，术前各项目评分差异均无统计学意义（均P＞0.05）；随访时LLE组评分均高于非LLE组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。这从一定程度上反映LLE组不仅在解剖上使血管得到更好的管腔面积，对改善患者的生命质量也会有一定帮助。

本研究提示，在PCI术时，当预处理后造影显示出现B型夹层或者中膜夹层，这也就意味着获得LLE的机会增大，这能帮助患者血管保留较好的解剖形态，并取得较为良好的预后。另外，对于术前造影评估冠状动脉A型病变的患者，需更加谨慎预处理病变，更倾向于使用PCB处理冠状动脉原位病变，要注意防止限流性夹层的发生。当冠状动脉病变分型达到C型时，使用PCB往往不能得到更多的LLE，此时支架策略也不失为一个好的选择。本研究是一项单中心回顾性观察研究，且样本量偏少，期待多中心前瞻性的大样本量研究进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突