当归四逆汤与西药治疗偏头痛的疗效和安全性评价的Meta分析

徐 添 王瑞奇 官磊瑶 刘浪辉 黄春华

1.江西中医药大学，江西 南昌 330004；2.江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330006

偏头痛(migraine)是一种常见的慢性神经血管性疾患，属于原发性头痛类型，主要临床表现为偏侧或双侧发作性、搏动样头痛[1]。随着当代社会生活节奏的加快和生活压力的激增，偏头痛的患病率也在逐年升高。全球疾病负担研究调查结果显示，偏头痛是第六大常见疾病，按伤残损失健康生命年计算，偏头痛为第2位致残性疾病，在中国为第5位致残性疾病[2]。此外，偏头痛还可能导致脑白质病变、后循环无症状性脑梗死、大脑认知功能降低等[3]。偏头痛的频繁发作，严重影响患者生活质量和身心健康，寻求有效的治疗药物和方法刻不容缓。西医治疗偏头痛，以快速、持续止痛，减少头痛再发为主，如特异性止痛药曲普坦类、非特异性止痛药对乙酰氨基酚、盐酸氟桂利嗪等，但存在诸多不良反应[1]。

中医认为，偏头痛属“ 头痛”“ 偏头风”“ 厥头痛”等范畴，其中以血虚寒凝证较为常见，血液亏虚，寒邪凝滞，血行不畅，不通则痛。肝藏血，体阴而用阳，以血为本，以气为用。《灵枢·五音五味》中言“ 妇人之生，有余于气，不足于血”。因于肝者常为女性自身生理特点决定其阴血易亏，由其于女性经期，多营血亏虚，寒凝经脉，血行不利，营血不能充盈脉道，阳气不能上达头目，则致血虚寒凝，发为偏头痛。当归四逆汤出自汉代张仲景的《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》，具有温经散寒、养血通脉的功效，可以有效缓解偏头痛血虚寒凝证之头部拘急引痛等临床症状。本研究通过系统评价已发表的当归四逆汤治疗偏头痛的临床随机对照试验，分析其在降低头痛程度积分、缩短头痛持续时间、减少发病次数等方面的临床疗效，对其疗效和安全性进行综合探究，为该方治疗偏头痛提供循证依据，同时希望能够为偏头痛的临床治疗提供一定参考价值。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①纳入的文献研究类型为随机对照的临床试验研究。②研究对象为被明确诊断为偏头痛的患者，限制年龄为18岁及以上。③干预措施： 试验组(观察组)采用当归四逆汤或当归四逆汤加味治疗，对照组采用常规西药，单个或联合应用，符合偏头痛及其并发症临床治疗用药原则和特点。

1.2 排除标准 ①重复发表(保留第1篇)或数据重复研究(保留数据最全的1篇)的文献。②数据无法被提取、不完整、报道有误或不准确、全文无法获取的研究。③排除回顾性研究、实验研究、药理研究、医案评述类及综述性文献。④会议论文。

1.3 检索策略 本研究检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献(SinoMed)、维普中文期刊(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)、PubMed、Embase、Cochrane。检索时间自建库至2021年1月发表的当归四逆汤治疗偏头痛随机对照试验研究，语种限制为中文与英文，根据不同数据库制定相应的检索语言，采用专业检索进行检索。检索语言表达式见表1。

表1 各数据库检索语言表达式

1.4 筛选文献 将上述条件得到的文献题录数据导入NoteExpress 3.2.0文献管理软件进行查重，查重后阅读文献标题与摘要进行初步筛选，筛除与当归四逆汤治疗偏头痛主题不相符的文献后，进一步阅读下载筛得的文献全文，严格遵循纳入、排除标准进行后续筛选工作。

1.5 资料提取 由两名评价员A、B分别独立按照要求采撷符合纳入标准的文献资料，如出现意见不统一时，由研究员C参与讨论并达成共识。

1.6 文献质量评价 文献质量评价由2名研究者分别根据Cochrane评估纳入文献的偏倚风险，方法学质量评价具体如下： ①随机序列的生成；②分配隐藏；③研究者盲法；④结果评估盲法；⑤数据结果的完整性；⑥研究结果选择性报告；⑦其他偏倚(如意向性分析、基线水平可比性、失访或退出病例报告、声明有造假行为等)。最终需要对文献做出“ 偏倚风险低”“ 偏倚风险高”“ 偏倚风险不确定”的判断。

1.7 统计分析 运用Review Manager 5.3 Meta分析软件，对2篇以上(含2篇)具有相同结局指标的临床随机对照试验研究文献进行Meta分析，结果用森林图表示。若同一对照类型纳入研究大于4项(含4项)采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索 严格遵循纳入标准，输入检索语言表达式，初筛文献共45篇，含CNKI文献10篇，万方文献14篇，SinoMed文献12篇，维普文献9篇，英文数据库未检索到相关文献。剔除重复文献27篇后，获得文献18篇。对文献题目、摘要根据排除标准要求筛除10篇，阅读剩余文献全文剔除2篇，最终纳入6项文献进行Meta分析，均为中文文献。文献筛选过程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入6项临床研究[4-9]进行Meta分析，总计484例受试者。试验组均为当归四逆汤或当归四逆汤加减治疗，对照组为偏头痛常规西药治疗(尼莫地平、罗痛定、西比灵胶囊)。受试者实验组/对照组为242/242，样本量范围为60～98例，干预时间为20日至1个月。纳入文献基本特征见表2。

表2 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献偏倚风险评估 如表2所示，在随机分配方法上面，6项临床试验中1项[5]报道数字随机法，1项[6]报道抛硬币法，3项[4, 7-8]报道仅提及随机方法，1项[9]未提及分组方式，根据就诊时采取的治疗方案不同进行分组。各项研究均未报道使用盲法、未提及分配隐藏方法，均属完整结局报告，未出现选择性报告偏倚。各项文献偏倚风险评估如图2、图3所示。

图2 目标文献风险评估1

图3 目标文献风险评估2

2.4 Meta分析

2.4.1 偏头痛综合疗效 当归四逆汤治疗偏头痛综合疗效对比4项临床试验[4-5,8-9]报道偏头痛综合疗效改善情况，主要参考《中国偏头痛防治指南2016》[1]： 分析结果显示，与对照组相比，当归四逆汤试验组偏头痛综合疗效[OR=4.39，95%CI(2.29，8.38)，P<0.00001]，经统计学分析具有显著性差异，试验组优于对照组，如图4所示。

图4 当归四逆汤试验组与西药治疗对照组的偏头痛综合疗效森林图

2.4.2 头痛程度 当归四逆汤治疗偏头痛降低疼痛程度积分对比，有2项临床试验[4,7]报道了偏头痛疼痛程度积分降低情况，主要参考头痛强度VAS法(视觉模拟评分法： 按5级分法，用0～10的数字代表不同程度的头痛,0为无痛感,10分为最剧烈疼痛，1～3为轻度头痛,4～6为中度头痛,7～9为重度头痛)： 分析结果显示，与对照组相比，当归四逆汤试验组降低头痛程度积分[MD=-1.05，95%CI(-1.50，-0.60)，P<0.00001]，经统计学分析具有显著差异，试验组优于对照组，如图5所示。

图5 当归四逆汤试验组与西药治疗对照组的头痛程度积分森林图

2.4.3 头痛持续时间 当归四逆汤治疗偏头痛缩短疼痛持续时间对比4项临床试验[4-7]，报道了偏头痛疼痛持续时间缩短情况： 分析结果显示，与对照组相比，当归四逆汤试验组缩短头痛时间[MD=-1.23，95%CI(-1.65，-0.80)，P<0.00001]，经统计学分析具有显著差异，试验组优于对照组，如图6所示。

图6 当归四逆汤试验组与西药治疗对照组的头痛持续时间森林图

2.4.4 症状积分 当归四逆汤治疗偏头痛改善症状对比3项临床试验[5-6, 9]，报道了偏头痛症状改善情况，其中症状积分主要包括失眠健忘、心烦易怒、神疲乏力、头晕耳鸣等方面： 分析结果显示，与对照组相比，当归四逆汤试验组改善头痛症状[MD=-0.71，95%CI(-0.93，-0.50)，P<0.00001]，经统计学分析具有显著差异，试验组优于对照组，如图7所示。

图7 当归四逆汤试验组与西药治疗对照组的症状积分森林图

2.4.5 发病次数 当归四逆汤治疗偏头痛减少发病次数对比3项临床试验[5-7]，报道了偏头痛疼痛次数减少情况： 分析结果显示，与对照组相比，当归四逆汤试验组减少发病次数[MD=-1.22，95%CI(-1.54，-0.90)，P<0.00001]，经统计学分析具有显著差异，试验组优于对照组，如图8所示。

图8 当归四逆汤试验组与西药治疗对照组的发病次数森林图

2.5 不良反应报道 药物安全性和不良反应报道如表2所示，1项文献[8]报道出现不良反应，试验组出现不良反应(心烦意乱、头晕眼花、恶心呕吐)2例(不良反应率： 2/34)，对照组出现不良反应8例(不良反应率： 8/34)，试验组在此次研究中，不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；5项文献[4-7,9]未报道不良反应。由于纳入文献质量有限，本研究未能从循证医学角度评价当归四逆汤治疗偏头痛的安全性，需要更规范的临床随机对照试验支持论点。

2.6 敏感性分析 通过改变效应量，分别采用固定和随机效应模型方法进行分析，结果无明显差异，表明统计分析稳定。敏感性分析显示合并效应量波动小，根据各项临床研究现有报道资料分析异质性来源，可能与患者年龄及病程长短不同相关。

2.7 发表偏倚 本研究中共纳入4项研究[4-5,8-9]行当归四逆汤治疗偏头痛综合疗效分析，针对综合疗效绘制漏斗图进行发表偏倚检验，漏斗图不对称，分析各项临床研究表明可能存在发表偏倚或小样本效应(见图9)。

图9 当归四逆汤试验组与西药治疗对照组的综合疗效漏斗图

3 讨论

3.1 有效性分析 纳入分析的6项临床随机对照试验研究均是中药当归四逆汤治疗偏头痛与西药治疗的对比，系统评价通过定量分析得出结果显示： 总体试验组疗效优于对照组，主要体现在当归四逆汤治疗偏头痛的综合疗效、降低头痛程度积分、缩短头痛持续时间、改善症状积分、减少发病次数等，提示中医辨证治疗从临床症状表现和客观生命体征上确实能够更好地预防和缓解偏头痛，改善患者的生活质量和身心健康。当归四逆汤出自汉代张仲景的《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》： “ 手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之。”[10]当归四逆汤由桂枝汤去生姜，加通草、细辛、当归三味药而成。桂枝汤舒筋通络；当归治头痛、心腹诸痛，治痈疽、排脓之痛，和血补血；细辛发散风寒而止痛以治骨节疼，开痹气；通草通络[11]。肝脉血虚受寒，寒滞肝脉，桂枝、细辛、通草通阳以散寒，与当归、芍药相配调和营卫、气血。重用大枣，补津液，补脾胃，使细辛不会发生流弊，甘草兼调药性。全方温阳与散寒并用，养血与通脉兼施，温而不燥，补而不滞，共奏温经散寒，养血通脉的功效，可以有效缓解偏头痛血虚寒凝证之头部拘急引痛等临床症状。但是由于文章Meta分析纳入的文献质量有限，想要从循证医学角度验证猜想，一方面需要更多大样本、多中心、平行对照、随机双盲的临床随机对照试验研究；另一方面仍需通过多组学研究及信号通路干预作用，从分子生物学层面探讨揭示当归四逆汤干预偏头痛的内在机制。

3.2 安全性分析 从整体上来看，6项研究未能都对安全性指标进行报道。仅1项随机对照临床试验明确报道两组受试者均出现了不良反应，包括心烦意乱、头晕眼花、恶心呕吐。分析6项研究的用药，对照组用药包括常规西药盐酸氟桂利嗪胶囊、尼莫地平及罗痛定等，其中以氟桂利嗪在临床上使用较为广泛，有报道显示氟桂利嗪是预防性治疗偏头痛中证据比较充足的药物，临床研究及系统评价均证实氟桂利嗪预防性治疗偏头痛可明显减轻头痛程度，减少头痛频率，缩短头痛时间[12-13]。《中国偏头痛防治指南2016》将此药物作为A级推荐药物，该药物也被多国指南推荐用于预防性治疗偏头痛，欧洲神经学会联合会亦将此药物作为首选治疗方法[14]。但在临床使用上，氟桂利嗪存在体重增加、嗜睡、锥体外系症状、心情抑郁等诸多不良反应[15]。由此导致患者对药物的依从性降低，此时往往达不到预期的疗效[16]。同时，由于受试者总体数量远大于个别研究中出现不良反应人数，不排除由于个体差异所带来的风险偏倚。相对而言，试验组服用当归四逆汤，各项研究在用量和用法相对一致，疗程也基本相同，但长期服用固定的药方较易产生不良反应，尚未有此类研究报道。从中医的角度来看，《素问·六节藏象论》中有言： “ 五日谓之候，三候谓之气”[17]，现代研究也认为人体细胞具有不同的代谢周期，疾病是动态演变的过程。因此，本系统评价未能对当归四逆汤的临床安全性进行评估。

3.3 研究不足 ①文献方法学质量不足。纳入的当归四逆汤治疗偏头痛的6项临床随机对照试验研究均为中文期刊，尚未发现国外的相关研究。均未提及盲法，未报道因各种原因所致的失访和终止研究的病例，未提及随机分配方案隐藏，且多项研究分组使用的随机方法风险较高，选择性结局报告及其他来源偏倚是否存在亦未表明清楚，均可能导致选择、实施、测量等偏倚的存在，进而影响结果的真实性。②纳入研究的样本量较小，仅纳入6项临床随机对照试验进行研究，且最大样本量仅含96例受试者，缺乏大样本的试验研究，且结局指标多样化，导致部分结局指标在进行Meta分析时，纳入研究数量较少，影响结果的检验效能。③本研究虽然制定了较为全面的检索策略，检索了国内四大数据库、国外三大数据库，并采用专业检索方式进行检索，但仍存在漏检的可能。

3.4 临床研究期望 中药复方或中成药干预治疗偏头痛的临床试验数量与日俱增，通过本研究，为了进一步提高临床试验质量，并鉴于以上研究存在的局限性，提出几点建议： ①临床研究应在确保已获得伦理审批和研究注册后进行；②在临床随机对照试验研究的设计阶段，参考2013年版SPIRIT声明[18]进行严谨规范的试验设计，以提高研究质量，避免选择性报告结果；③随机对照试验应详细报告随机分配序列产生方法和分配隐藏；④在临床试验中，盲法设计要注意试验的研究者和受试者，在研究实施、结果测量以及数据分析和报告过程中也要注意盲法，如使用安慰剂对照，试验组用药与对照组采用同一装配，以避免实施偏倚和测量偏倚；⑤因各种原因所致的失访和数据收集缺失均会破坏数据完整性，应尽可能保证数据的完整性，以避免信息偏倚，应用意向性治疗分析、缺失值插补、敏感性分析等方法尽可能减少数据不完整对结果带来的影响；⑥研究者需按照COMET数据库提供的核心指标集确定研究结局指标及指标评价标准，明确主要结局指标和次要结局指标，力求疗效评定客观化、定量化、标准化；⑦临床试验报告可参考CONSORT标准[19]进行临床随机对照试验报告，保证报告撰写清晰、完整和透明，提高报告质量，减少随机盲法具体方案未具体描述情况的发生[20]。

综上所述，现有的临床试验表明，当归四逆汤治疗偏头痛疗效优于西药对照组，鉴于纳入研究文献质量一般，需要设计严谨、方法学规范、报告明确的高质量临床随机对照试验予以进一步夯实证据。