血浆D-二聚体水平与胃癌患者预后关系Meta分析

徐 慧，秦静静，张 曹，2，柳涛涛，李 昊，谢昌奇

(1.宁夏医科大学，宁夏 银川 750004；2.宁夏医科大学总医院胃肠外科，宁夏 银川 750004)

胃癌(Gastric cancer，GC)是消化系统中常见恶性肿瘤，具有较强的侵袭性，在中国其发病率和病死率位居恶性肿瘤第3位[1]，男性发病率是女性的2～3倍[2]，而晚期胃癌患者的中位生存时间不足12个月[3]。目前治疗胃癌最有效的手段是根治性切除加D2淋巴结清扫，术后辅助化疗同样至关重要，而手术切除后肿瘤TNM分期是预测胃癌患者预后的主要指标之一，其他一些预后指标包括肿瘤标记物如血清糖抗原19-9(CA199)可能作为术后早期复发及腹膜扩散的标志物[4-5]。研究[6-9]表明，血浆炎性因子(如纤维蛋白原、系统免疫炎症指数等)可作为一种临床中获取简便且能够预测胃癌患者预后的标志物。血浆D-二聚体主要参与凝血及纤溶过程，在肺栓塞、急性心肌梗死、弥漫性血管内凝血等多种疾病中升高。近年来研究表明，血浆D-二聚体升高与卵巢癌[10]、膀胱癌[11]、结直肠癌[12]、肾癌[13]等患者的预后较差有一定关系。目前血浆D-二聚体与GC患者预后关系的研究较少，且研究结果存在争议。例如，Kim等[14]通过前瞻性研究发现，胃癌患者术后即刻D-二聚体表达水平升高与胃癌T分期差相关，且是患者预后不良的影响因素；而Liang等[15]的研究并没有证实血浆D-二聚体与GC患者预后具有相关性。因此，本研究采用Meta分析的方法探讨血浆D-二聚体与胃癌患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过计算机检索PubMed文献数据库、根哥学术(Geen Medical)、考克兰图书馆(Cochrane Library)、万方数据知识服务平台(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)等国内外数据库中所有探讨血浆D-二聚体与胃癌患者预后关系的文献，检索时间为建库至2021年12月31日。英文检索词包括gastric cancer、gastric tumor、gastric carcinoma、stomach cancer、stomach tumor、stomach carcinoma、D-dimer、plasma D-dimer、prognosis。中文检索词包括胃癌、胃恶性肿瘤、胃肿瘤、D-二聚体、血浆D-二聚体等。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准：①探讨血浆D-二聚体与胃癌预后间的关系；②血浆D-二聚体具有明确的临界值；③主要结局指标包括总生存时间(OS)、无病生存时间(DFS)及无复发生存时间(RFS)；④具有95%置信区间(95%CI)、多因素生存分析的风险比(HR)；⑤有关文献的研究质量，可根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[16]进行评分，所纳入研究的得分不低于6分。

1.2.2 文献排除标准：①文章类型为病例报告、综述、Meta分析或会议论文；②重复发表的英文文献；③无法获取全文的文献；④非英文文献；⑤静脉血栓形成或动脉栓塞的患者；⑥接受抗凝治疗或抗血小板治疗的患者。

1.3 文献筛选与质量评价 由2名研究者根据纳入与排除标准对数据库中的文献进行初步筛选、提取及核对，如有争议，需寻找相关专家进行协商解决。文献资料提取内容包括作者、国家、文献发表时间、样本量等，以及血浆D-二聚体临界值、临界值获取方法及TNM分期等。从单因素和多因素分析中提取分析结果，多因素分析中的HR值优先，并根据不同的分析方法进行亚组分析。如果95%CI的HR不可用，则使用Engauge软件从生存曲线中计算提取。采用NOS量表对文献质量进行评价。

1.4 统计学方法 采用Rev Man 5.4统计学软件分析数据。通过将纳入研究生存分析中的HR及95%CI来评价血浆D-二聚体对胃癌患者预后的预测价值，分别探讨血浆D-二聚体与OS及RFS、DFS的关系，研究结果的异质性通过Cochran的Q检验进行定性检验，并通过I2统计进行量化，25%、50%和75%的I2统计数据分别代表低、中、高水平的异质性。当P≥0.05且I2<50%时，研究的异质性较小，采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型[17]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 通过检索获得文献145篇，按照流程图以及纳入与排除标准，最终纳入文献6篇。文献筛选流程图见图1，纳入文献基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本信息 共纳入6项研究[14-15，18-21]，包括5项回顾性研究和1项前瞻性研究；患者共计3509例；3项在中国进行，1项在日本进行，2项在韩国进行。6项研究报道了D-二聚体与胃癌患者OS间的关系，3项研究报道了D-二聚体与胃癌患者RFS、DFS间的关系。纳入研究的NOS评分均在6分以上，提示纳入研究的质量较高。表1总结了纳入文献的基本信息。

表1 纳入研究基本信息

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血浆D-二聚体与胃癌患者OS的关系：纳入的6项研究均探讨了血浆D-二聚体对胃癌患者OS的预测价值。使用Rev Man统计学软件对纳入文献多因素分析的OS结果进行HR值合并和分析，结果显示各文献间异质性较高(I2=56%，P=0.04)，故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，术前较高的血浆D-二聚体与胃癌患者OS降低密切相关(HR=1.57，95%CI：1.21～2.03，P=0.0006)，见图2。

图2 血浆D-二聚体与胃癌患者OS关系森林图

2.3.2 血浆D-二聚体与胃癌患者RFS或DFS的关系：文献中有3项[14，18，20]探讨了血浆D-二聚体对胃癌患者RFS或DFS的预测价值，用Rev Man统计学软件对多因素分析的RFS或DFS结果进行HR值合并和分析，提示各文献间异质性低(I2=0%，P=0.83)，故选用固定效应模型。Meta分析显示，术前较高的血浆D-二聚体与胃癌患者RFS或DFS降低密切相关(HR=2.26，95%CI：1.70～3.00，P<0.00001)，见图3。

2.3.3 亚组分析：为进一步探讨血浆D-二聚体与胃癌患者OS预后的关系，本研究分别从国家、样本量、D-二聚体临界值及NOS评分方面进行亚组分析，结果均显示术前较高水平的D-二聚体与胃癌患者OS缩短相关(均P<0.05)，见表2。

表2 血浆D-二聚体与胃癌患者OS关系亚组分析

2.3.4 敏感性与发表偏倚分析：敏感度分析显示，剔除任意一项研究对HR值的合并值并未产生太大影响，提示该Meta分析结果具有一定的稳定性。根据胃癌患者OS多因素分析数据绘制Begg’s漏斗图进行发表偏倚检测，结果显示未见明显发表偏倚，见图4。

图4 胃癌患者OS多因素分析数据漏斗图

3 讨 论

D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，由2个交联的D纤维片段构成，是反映机体凝血和纤溶状态的标记物。当机体发生血栓、炎症或创伤时，D-二聚体在血液中表达水平增高，从而维持机体内的相应生理功能。

研究[22]表明，较高水平的D-二聚体和消化道恶性肿瘤(如胃癌)患者的预后不良相关，然而目前很少有相关的Meta分析探究血浆D-二聚体与胃癌患者预后的相关性。因此，本研究通过Meta分析的方法探讨D-二聚体水平对胃癌患者预后的预测价值，为胃癌患者预后与D-二聚体水平的关系提供循证学依据。

本研究共纳入6项研究，共计3509例患者，其中1项研究中胃癌患者行新辅助化疗及手术治疗，其他研究中胃癌患者均行手术治疗，所有文献探讨了D-二聚体水平与胃癌患者预后的关系，Meta分析结果表明术前较高水平的D-二聚体与胃癌患者OS、RFS或DFS缩短有关，然而目前关于高D-二聚体与胃癌预后差的具体机制仍不明确。研究发现，在没有静脉血栓栓塞症的患者中，D-二聚体水平升高与隐匿性癌症风险存在相关性。D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，而纤维蛋白则可以通过调节内皮细胞和肿瘤细胞的迁移促进肿瘤周围血管的生成以及肿瘤的转移与侵袭。恶性肿瘤患者通常合并慢性炎症状态，D-二聚体水平升高提示机体存在过度的炎症反应及凝血异常，而慢性炎症在肿瘤的发生与发展中起重要作用，通过细胞因子及趋化因子促进肿瘤的增殖和转移。

此外，恶性肿瘤患者常合并高凝状态，容易发生血栓事件，主要是由于肿瘤细胞不仅可以激活凝血系统，还会引起内皮细胞损伤，增加血小板活性。研究[23]表明，凝血系统激活与肿瘤侵袭性相关。肿瘤细胞通过分泌组织因子和炎性因子调节凝血-纤溶系统，甚至导致纤溶系统失活，而炎症因子(白介素-6、肿瘤坏死因子等)表达增加也增加了恶性肿瘤的风险，而阻断这些炎性反应可以改善肿瘤患者的预后。此外，肿瘤类型不同，促进凝血的机制也不相同。研究发现，血浆D-二聚体水平与血管内皮生长因子显著相关，而血管内皮生长因子促进了肿瘤血管生成，促进了肿瘤发生与发展。因此，血浆较高的D-二聚体水平可能提示机体高凝状态及肿瘤预后不良，但关于肿瘤进展情况与D-二聚体水平的机制仍有待进一步研究。有研究报道，使用低分子肝素可以延长实体瘤患者的生存时间。Rothwell等[24]通过一项长期的随机对照试验表明，长期口服阿司匹林可降低结直肠癌的风险。因此，以D-二聚体作为靶点进而改善肿瘤患者预后可能是以后的研究方向。血浆D-二聚体可通过常规血液检测获取，其升高可以预测胃癌患者的预后，将其与消化道肿瘤标志物结合可以更好地帮助临床医生预测胃癌患者的预后，以制定更好的随访方案。

此外，根据国家、样本量、D-二聚体临界值及NOS评分进行亚组分析，结果均显示术前较高水平的D-二聚体与胃癌患者OS 缩短有关。但是在进行以上亚组分析后，仍未能探究所有的异质性，在样本量≥500例及NOS评分分组中的异质性仍较高。

综上所述，血浆D-二聚体升高可能预示着胃癌患者OS及RFS更差，可作为胃癌患者的预后指标。但该结论也存在一定的局限性，未来需要开展更多分析血浆D-二聚体与胃癌患者预后的多中心研究。