经颅直流电刺激联合盐酸氟西汀治疗抑郁症伴焦虑症状疗效及对患者认知功能的影响

周 平，蔡 敏，王化宁，席 敏

(1.空军军医大学西京医院，陕西 西安 710032；2.西北工业大学，陕西 西安 710072)

伴焦虑症状的抑郁症是抑郁症的主要亚型之一，其抑郁和焦虑症状都比较严重，且具有反复发作及慢性化的特点，药物治疗周期长，缓解速度慢，治愈率低[1-2]。伴焦虑症状的抑郁症患者认知功能损伤较单纯抑郁症更为严重，且认知功能损伤在疾病缓解期仍然存在，贯穿于整个病程，与疾病不良预后、高自杀风险密切相关[3-4]。盐酸氟西汀是一种5-羟色胺再摄取抑制剂，是临床常用抗抑郁药之一，但因其起效慢，抗焦虑作用不强，部分伴有焦虑症状的抑郁症患者在服用后症状缓解慢，认知损害持续时间长[5]。经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)是一种无创、耐受性好的物理治疗方法，研究[6-7]表明其能改善抑郁症患者的认知功能，并且对皮质功能的调节效应更持久，费用更低，更易于临床应用。本研究从焦虑症状的角度出发，探究tDCS联合抗抑郁药物盐酸氟西汀对伴焦虑症状抑郁症的疗效及对患者认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年12月至2020年12月在空军军医大学西京医院心身科门诊就诊的，首发、未用药、伴焦虑症状的抑郁症患者118例为研究对象，随机分为治疗组和对照组。其中6例入组后，由于时间冲突，未坚持完成20次tDCS治疗，脱落出组。最终完成治疗患者共112例，治疗组55例，对照组57例。治疗组男性25例，女性30例；年龄(28.44±7.91)岁；受教育年限(12.51±3.01)年；病程(7.94±2.07)个月。对照组男性27例，女性30例；年龄(26.53±5.56)岁；受教育年限(13.11±3.68)年；病程(8.52±1.38)个月。两组年龄、性别、教育水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。病例纳入标准：符合《精神障碍诊断与统计手册(第5版)》(DSM-5)抑郁症的诊断标准；17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分≥18分；HAMD17焦虑/躯体化因子≥3且汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分≥14分；右利手，体格检查、脑电图等指标正常；年龄18～65周岁。排除标准：患有严重器质性疾病；患有或既往患有癫痫或其他脑器质性疾病；患有其他精神疾病史；有精神活性物质接触史；有严重自杀倾向；入组前3个月内接受过tDCS治疗及其他物理治疗；妊娠或哺乳期女性。本研究方案及知情同意书均由空军军医大学西京医院医学伦理委员会审核并获批准(批号：KY20202055-F-1号)。研究前医生充分告知患者及家属研究程序及注意事项，患者及家属知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗组：采用tDCS联合盐酸氟西汀(国药准字J20160029)治疗。采用IS200型tDCS治疗仪，以左侧前额叶背外侧皮层作为阳性刺激点(采用国际10-20系统定位，对应电极点位F3)，阴性刺激点为右侧眶额上区。电极规格为5 cm×5 cm，治疗前用0.9%氯化钠溶液润湿海绵垫以保证电极和皮肤充分接触。电刺激强度2 mA，每次干预时间30 min，1次/d，治疗5 d后停止2 d，2周后以每周1次维持治疗，直至第8周结束，全疗程一共进行16次tDCS刺激[8]。患者在tDCS治疗当日起服用盐酸氟西汀分散片，治疗期间服用剂量为20 mg/d，1次/d，晨起口服。所有受试者在整个研究期间保持作息、饮食规律及药物稳定。

1.2.2 对照组：采用伪刺激联合盐酸氟西汀治疗。tDCS操作模式为：先予以30 s电流刺激，强度同治疗组，以使患者产生与真刺激相同的感受，随后将电刺激强度设定为0 mA，其他参数同治疗组。盐酸氟西汀服用方法同治疗组。

1.3 观察指标

1.3.1 HAMD17和HAMA评分：本研究由经过统一培训的2名精神科医生在tDCS治疗前以及治疗第2、4、8周采用HAMD17和HAMA对患者抑郁、焦虑症状进行评估。HAMD17主要用于评定抑郁的严重程度，共17项，得分越高表示患者的抑郁症状越严重。HAMA由14个项目组成，主要用于焦虑程度的评估，HAMA评分<7分表示没有焦虑症状，>7分表示可能有焦虑症状，>14分表示肯定有焦虑症状。

1.3.2 临床疗效：在本研究中，主要疗效指标为HAMA总分减分率和有效率，次要指标为HAMD17总分减分率和有效率。总分减分率≥75%或HAMD17总分<8分/HAMA总分<7分为痊愈，总分减分率49%～74%为显效，25%～49%为进步，<25%视为无效。总分减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。有效率定义为总分减分率≥50%的患者例数所占百分比。

1.3.3 威斯康星卡片分类测验(WCST)：主要用于评估患者认知功能，包括对注意力、工作记忆、学习能力、抽象能力、认知转移能力等方面的测查，本研究使用的指标包括总反应数、正确反应数、完成分类数、错误应答数和持续性错误数。

1.3.4 相关生化指标：在治疗前后抽取空腹静脉血，离心后通过酶联免疫吸附技术检测血清脑源性神经营养因子(BDNF)、炎症因子[包括白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)]和抗炎因子[包括IL-4、IL-10及转化生子因子-β(TGF-β)]水平。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。在治疗8周后，治疗组总有效率较对照组高(t=4.352，P=0.031)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后HAMA和HAMD17评分比较 见表2。采用重复测量方差分析比较两组治疗前后HAMA和HAMD17评分，结果表明HAMA和HAMD17评分时间主效应、组间主效应和交互效应显著(F时间=31.293、28.623，F组间=23.852、16.422，F交互=17.362、21.391，均P<0.05)。治疗前，治疗组HAMA和HAMD17评分与对照组比较差异无统计学意义(均P>0.05)，治疗第2、4、8周治疗组HAMA和HAMD17评分较对照组低(均P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后HAMA和HAMD17评分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后WCST评分比较 见表3。治疗前两组WCST评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。经过8周治疗后，两组总反应数、正确反应数以及完成分类数评分较治疗前高，错误应答数、持续性错误数评分较治疗前低(均P<0.05)；治疗组总反应数、正确反应数以及完成分类数评分较对照组高，错误应答数、持续性错误数评分较对照组低(均P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后WCST评分比较(分)

2.4 两组患者治疗前后血清BDNF水平比较 见表4。治疗前，两组血清BDNF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清BDNF水平均较治疗前增加，且治疗组较对照组高(均P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血清BDNF水平比较(μg/L)

2.5 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较 见表5。治疗前，治疗组血清IL-6、TNF-α及iNOS水平与对照组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组血清炎症因子水平较治疗前下降，且治疗组较对照组低(均P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较(pg/ml)

2.6 两组患者治疗前后血清抗炎因子水平比较 见表6。治疗前，治疗组血清IL-4、IL-10及TGF-β水平与对照组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组抗炎因子水平较治疗前升高，且治疗组较对照组高(均P<0.05)。

表6 两组患者治疗前后血清抗炎因子水平比较

3 讨 论

大量的研究证实，采用非侵入性脑刺激技术可以调节大脑皮质兴奋/抑制性平衡。作为其中的代表，tDCS将阳极和阴极分别固定于头皮特定部位，通过微弱直流电(1～2 mA)持续刺激来调节皮层兴奋性[9]。这种效应在刺激后能保持数分钟甚至数小时，而且可以通过间接调节机制影响远端皮层兴奋性[10]。此外，研究发现重复tDCS治疗可以保持刺激的累积，以进一步巩固疗效。 tDCS治疗抑郁障碍的疗效存在刺激总剂量的依赖性，因此可以在急性期治疗后继续进行，以巩固效果[11]。Martin等[8]将每周1次的tDCS维持频率改为每2周1次后，抑郁障碍的复发率明显增加。因此，本研究将疗程设定为8周，前2周连续治疗10次，之后每周1次，以便充分观察其疗效情况。影像学研究[12]发现，抑郁症患者存在左背外侧前额叶皮质活动减弱而右背外侧前额叶皮质活动增强的现象，因此有“脑前额叶功能低下”和“两半球额叶功能失衡”的假说。包括本研究在内的tDCS治疗通常将正极放在左背外侧前额叶皮质，负极放置在右眶额回进行治疗[13]。基于此，本研究采用了持续8周共16次的tDCS治疗，使用的刺激模式是2 mA直流电强度，选择的刺激部位为左侧背外侧前额叶皮质，这一模式和刺激部位是以往研究常常使用的经典治疗方式之一。tDCS治疗具有很好的临床疗效，能够降低患者HAMA及HAMD17评分，改善了伴有焦虑症状抑郁症患者的抑郁、焦虑症状。

本研究还发现，治疗后焦虑性抑郁症患者WCST中总反应数、正确反应数、完成分类数比治疗前都显著提高，反映了伴有焦虑症状的抑郁症患者的注意力及控制执行能力均有显著改善；而错误应答数和持续错误数显著降低，反映了焦虑性抑郁症患者对未知状况的预测能力也有所提高[14-15]。焦虑可引起抑制和转移功能下调，导致大脑信息处理效率下降。大脑通过代偿可以减轻认知功能的损害，但是焦虑程度过于严重会导致失代偿状态出现，注意控制能力随之下降，最终会导致认知损害[16-17]。

Jenkins等[18]认为可能是焦虑对抑郁症患者认知损害具有代偿作用。tDCS通过微弱的直流电调节大脑皮层内神经网络发挥作用，也可以通过γ-氨基丁酸修饰机制增加突触可塑性，从而改善患者的认知功能[19-20]。本研究发现，tDCS降低了血清炎症因子水平并促进了抗炎因子水平的升高，这与以往的研究结果一致。而且，在治疗后治疗组血清BDNF水平较对照组高，提示tDCS对伴焦虑症状抑郁症患者认知功能的改善与血清BDNF水平增加有关。

综上所述，tDCS联合盐酸氟西汀能更有效地缓解抑郁症伴焦虑症状患者的焦虑和抑郁症状，改善患者认知功能。但本研究样本量、观察指标较少，尤其是缺乏对抑郁焦虑症状与认知功能相关性的探讨，因此需要设计后续的研究来进一步探讨tDCS与伴焦虑症状的抑郁症患者认知功能改善的关联及其背后机制。