论糖尿病周围神经病变的诊治要点

金洁雯 李延兵

中山大学附属第一医院内分泌科（广州 510080）

糖尿病周围神经病变是糖尿病患者最常见的慢性并发症。由于半数左右患者可表现为无症状，患者对该类并发症关注度不高，糖尿病周围神经病变往往在有显著临床表现后才进行诊断，且治疗效果欠佳，严重影响患者生活质量并增加患者病死率。本文将结合国内外最新指南、专家共识以及研究进展进行述评，提出需重点关注的临床问题，以期提高我国糖尿病周围神经病变的防控水平。

1 什么是糖尿病周围神经病变？

糖尿病周围神经病变是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征，其最初是由DE CALVI 在1864年发现并进行了病例报道，但直到2005年美国糖尿病学会才首次系统性的提出了标准化的定义、分型、诊断及治疗方法［1］。在此后的十几年中，美国及欧洲糖尿病学会也对其进行修改及更新。目前公认的糖尿病周围神经病变的定义及分型主要参考2017年《美国糖尿病学会糖尿病神经病变立场声明》，我国最新2021年《糖尿病神经病变诊治专家共识》也采用了该立场声明的分类方法，即糖尿病周围神经病变可分为弥漫性神经病变、单神经病变以及神经丛病变三大类［2-3］。在三类周围神经病变中，弥漫性神经病变发生率最高，约占糖尿病神经病变的75%。

弥漫性神经病变进一步可分为远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神经病变［4］。DSPN 表现为四肢手套袜套样的麻木或疼痛感，为临床诊断“糖尿病周围神经病变”的类型，最新共识进一步根据累及神经纤维直径大小分为大纤维神经病变、小纤维神经病变以及混合纤维神经病变。小纤维神经病变指主要累及直径＜7 μm 的神经纤维（薄髓Aδ 和无髓纤维C 型纤维），被认为是早期诊断并监测DSPN 的重要突破点，但目前临床尚无便捷又准确评估小纤维神经病变的筛查工具［5］。DSPN 是糖尿病足溃疡、骨折以及截肢的重要危险因素，需及早筛查及干预。

同时，自主神经病变也是较常见的弥漫性神经病变，包括心血管、胃肠道、泌尿生殖系统以及泌汗功能异常。其中心血管自主神经病变（cardiac autonomic neuropathy，CAN）早期可无任何临床症状，晚期是糖尿病患者心血管事件以及死亡的重要危险因素［6］，需引起临床关注并进行早期筛查。

2 如何筛查DSPN

在了解如何筛查DSPN 之前，首先需要明确需要进行DSPN 筛查的目标人群：包括2 型糖尿病患者在确诊时、1 型糖尿病患者在确诊后5年、存在周围神经损伤的糖尿病前期患者，并且此后每年至少筛查一次［2-3］。

明确了目标人群之后，需明确DSPN 的筛查方式。筛查方式包括床旁筛查、可进行分级的各类量表以及可早期辅助诊断的各类便携式的检测设备。

床旁筛查主要检测患者双足的温度觉、针刺痛觉（用于评估小纤维神经功能）、128 Hz音叉振动觉、踝反射（用于评估大纤维神经功能）以及10 g尼龙丝试验（压力觉，用于评估足部溃疡风险）。上述5 项床边筛查项目操作简单，无需特殊设备，可对小纤维神经功能、大纤维神经功能以及足病风险进行较全面的粗略评估，可在临床广泛推广。

若进一步需对DSPN 进行临床分级，特别是需进行流行病学调查时，可使用以下问卷及量表：密歇根神经病变筛查问卷（MNSIQ，包含15 题自填问卷）、密歇根州神经病筛查系统（MNSIQ 加上系统的临床检查）、多伦多临床神经病评分（神经病变症状、感觉检查和反射综合评分）、神经病变残疾评分（感觉检查和反射评估）等。

除此之外，最新研究也发现了一系列可在床边早期筛查DSPN 仪器及方法［7-8］：（1）DPNCheck：手持式的床旁腓肠神经传导速度及波幅检测仪器，检测时间仅需5 min，可在较短时间在床旁为神经病变的诊断提供客观定量的神经传导速度数据，检测者在掌握了基础的神经传导速度检测技巧后便可在床旁开展检测［9］；（2）SUDOSCAN：通过检测手足泌汗功能筛查周围神经损伤（主要是小纤维神经）的工具，检测时间仅需3 min，无需复杂的仪器使用培训，可提供客观的检测数据［10］；（3）角膜共聚焦显微镜：通过使用角膜共聚焦显微镜直接拍摄角膜神经分布情况并进行形态学分析，从形态学上直接观察小纤维神经损伤情况，是潜在可媲美皮肤环钻活检这一金标准的无创形态学检测方式，但该仪器价格昂贵，且需要有较强的眼科仪器操作基础后方可操作，使得该检查在临床的开展有限［11］。有条件的单位可使用上述仪器进行DSPN 的早期筛查以及疾病进展监测［12］。

3 如何诊断DSPN

根据2021年《糖尿病神经病变诊治专家共识》，DSPN 的诊断标准如下：（1）具有明确的糖尿病病史；（2）在确诊糖尿病时或确诊之后出现的神经病变；（3）出现神经病变的临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等，5 项检查（踝反射、振动觉、压力觉、温度觉及针刺痛觉）任一项异常；若无临床症状，则5 项检查任意2 项异常也可诊断；（4）除外其他原因所致的神经病变［3］。

在此需进一步强调，DSPN 是一种排除性诊断，需与其他原因的神经病变进行仔细鉴别。将糖尿病患者的神经病变归因于糖尿病之前，需进行详细的病史询问，需排除如甲状腺疾病、维生素B12 缺乏、酒精性神经病变、尿毒症等潜在原因。同时，若患者未合并糖尿病其他微血管病变（如肾病以及视网膜病变）、近期内体重迅速下降、临床症状不典型（如双侧不对称、进展快速、以运动障碍为首发、早期以上肢病变起病）等情况，因及时转诊至神经内科明确周围神经损伤原因［13］。

明确了DSPN诊断标准以后，进一步可将DSPN进行分层，分为确诊、临床诊断、疑似以及亚临床4 类［3］。分层标准中进一步将诊断分为确诊以及临床诊断，其区分的主要依据为是否存在有神经传导测定或者小纤维神经功能检测异常。其中，神经传导速度检测在临床工作中检测较多，但如何确定神经传导速度是否存在异常，各个单位的标准存在差异性，其正常参考值也存在差异性。在临床工作中需根据本单位的神经传导速度检测数量及种类以及本单位建立的健康人群是正常值进行判断。腓肠神经是DSPN 较为特异性的功能异常神经。推荐同时检测上肢以及下肢感觉以及运动神经传导速度，若存在2 条及以上感觉神经传导速度异常，可认为存在神经传导测定异常［14］。

4 DSPN 的病因和发病机制

DSPN 的病因和发病机制早在20世纪便进行探索，但目前其具体机制仍尚未明确。目前公认DSPN 的发生与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常等多种代谢因素共同作用的结果，涉及神经元细胞、神经胶质细胞以及血管内皮细胞中多元醇通路、糖酵解通路、糖基化终末产物通路等通路的异常，导致细胞线粒体功能障碍、内质网应激增加、炎症信号增强、神经营养因子缺乏并促进细胞功能异常或凋亡［3］。最新研究发现单核细胞局部募集、免疫介导的神经毒性作用、雪旺细胞损伤、非编码RNA、肠道菌群等也参与DSPN 的发生发展［13，15-18］，但其具体机制及潜在的治疗靶点还需进一步探索及验证。

部分DSPN 患者同时存在神经病理性疼痛，高糖刺激导致的离子通道的功能异常、神经外膜血流异常、小纤维神经损伤、炎症反应以及丙酮醛的异常增加是神经病理性疼痛的重要发病机制［13］。最新研究发现中枢敏化也参与DSPN 的神经病理性疼痛，包括腹外侧导水管周围灰质介导下行疼痛调节系统的功能障碍、过度兴奋的丘脑腹后外侧神经元、前扣带皮层血流增加以及小胶质细胞的激活［13，19］。

5 DSPN 的预防和治疗

目前尚无有效可逆转DSPN 的治疗方法，因此需尽早进行DSPN 筛查，并针对已诊断DSPN 患者尽早治疗，以期减缓DSPN 的进展。针对DSPN 防治策略可分为针对病因的治疗以及缓解症状的治疗两大类，其中缓解症状主要针对于痛性神经病变。

针对病因的治疗主要包括血糖血压血脂的代谢异常综合管理、生活方式干预、营养神经（如甲钴胺）、抗氧化应激（如α-硫辛酸）、改善微循环（如前列腺素、己酮可可碱）、抑制醛糖还原酶活性（如依帕司他）、改善细胞能量代谢（如乙酰左卡尼汀）等方面。最新研究发现具有活血化瘀的中药制剂也可用于DSPN的治疗，如复方丹参滴丸、复方血栓通胶囊等［3，20］。

针对缓解痛性神经病变的疼痛治疗，可分为药物治疗以及非药物治疗。在药物治疗方面，可进一步分为全身用药及局部用药。全身用药优先推荐使用普瑞巴林、度洛西汀以及加巴喷丁。三环类抗抑郁药如阿米替林由于其发生严重不良反应风险较高，需谨慎使用。阿片类药物由于其高成瘾性以及高并发症发生率，不作为痛性神经病变的一线或二线药物。上述药物推荐单药小剂量起始，效果不佳可逐渐提高药物剂量至最高推荐剂量，若疼痛仍无法有效缓解可换用作用机制不同的口服药物，若疼痛仍无法缓解，可考虑联用两种作用机制不同的口服药物或者联用局部药物。局部用药可考虑使用辣椒素贴片、利多卡因贴剂等［3，21］。在非药物治疗方面，针灸治疗以及电刺激治疗（如脊髓电刺激治疗、经皮神经电刺激治疗等）也可发挥一定的镇痛效果，在单纯使用口服药物不佳的患者可与口服药物联用［3］。若患者经上述口服药物联合局部治疗疼痛仍难以缓解，可以考虑使用周围神经损毁性阻滞术进行镇痛。

6 如何减少确诊DSPN 发生为糖尿病足溃疡甚至截肢？

糖尿病足的预防远远重于治疗，而DSPN 是糖尿病足的一个十分重要的危险因素，因此，如何做好DSPN 患者的足部管理十分重要。

DSPN 患者至少每年需进行一次全面的足部检查，包括评估周围神经损伤的症状（疼痛、麻木、感觉异常等）、下肢血管情况（间歇性跛行、下肢疲劳等）、足部皮肤（有无胼胝、溃疡、畸形）、神经检测（5 项神经筛查试验）、血管检测（足部及下肢血管搏动）。同时需加强患者及家属的疾病教育，包括：每天需检查双足、定期洗脚并需要用布擦干（足趾也需擦干）、洗脚时水温不超过37 ℃、避免赤足行走、穿鞋前需检查有无异物、足部皮肤干燥需使用护肤乳、不穿过紧的鞋或袜等［22］。

在中高风险患者中，若条件许可可建议患者定制专用鞋。定制专用鞋可保护感觉丧失部位以及特定部位畸形、减少足部局部压力过大，减少溃疡的发生。定制专用鞋可通过使用鞋筒高度设计、楔形或轴形加固、翘头轮廓、特制鞋垫材料、趾骨头及内侧足弓支撑、脚跟垫等设计实现局部减压［23］。

7 如何筛查及诊断CAN？

早期CAN 可无任何临床症状，需进行心率变异率（heart rate variability，HRV）检测才能发现。CAN 目前尚无有效治疗药物，治疗重点目前仍为改善临床症状，因此早期筛查及诊断，并积极进行血糖血脂血压综合管理以及生活方式管理十分重要［24-25］。

CAN 的诊断主要根据心血管自主神经反射测试（cardiovascular autonomic reflex tests，CARTs），包括深呼吸HRV，卧立位HRV，Valsalva 动作HRV以及卧立位血压试验，具体操作以及结果判断详见表1［26］。根据患者临床症状以及CARTs 检查结果，可将CAN 分类以下3 类：（1）早期CAN：存在1项HRV 检查异常；（2）确诊CAN：存在2 项及以上HRV 检查异常；（3）晚期CAN：除了存在HRV 检测结果异常以外，同时存在直立性低血压［2，27］。

表1 心血管自主神经反射测试Tab.1 Parameters of cardiovascular autonomic reflex tests

综上所述，糖尿病周围神经病变起病隐匿，早期无症状或不典型，在临床工作中需进行主动筛查以期早期诊断及治疗。推荐在2 型糖尿病患者在确诊时、1 型糖尿病患者在确诊后5年、存在周围神经损伤的糖尿病前期患者中进行DSPN 以及CAN 筛查，并且之后每年至少筛查一次。目前尚无有效治疗或逆转糖尿病周围神经病变的方法，在确诊糖尿病周围神经病变之后，需积极的进行血糖血脂血压的综合管理，并予针对病因的治疗以期减缓疾病进展。