婴幼儿血管瘤的发病机制及药物治疗研究进展*

冯俞欣 综述，封孝国，辜奕如，韩团团，高丽虹，陈亦琪，金 鑫 审校

(重庆医科大学儿科学院，重庆 400000)

婴幼儿血管瘤(IH)是新生儿常见的血管源性肿瘤，发病率较高，为3%～10%，男女比例为1∶2.9，白种人发病率更高[1]。IH发病机制尚未阐明，提出了不同的学说。血管瘤的治疗有手术治疗和非手术治疗2种方案。多数血管瘤可通过非手术治疗获得治愈。非手术治疗主要有药物治疗、激光、冷冻等，药物治疗的应用最广且种类较多，常用药物有普萘洛尔、糖皮质激素、抗肿瘤药物(如长春新碱、平阳霉素)等[2]。现将血管瘤发病机制及药物治疗研究进展综述如下。

1 发病机制

血管瘤是一种常见于婴幼儿的血管异常疾病，典型特征之一是血管内皮细胞急剧生长，发育成为无序的血管集团。血管瘤可发生于全身各处，尤其是口腔、颌面部。虽然大部分血管瘤均为良性，可自行消退，但可能会影响患儿容貌。目前，血管瘤的发生机制还未明确，持有不同学说。

1.1胎盘栓塞学说 有学者在血管瘤组织中检测到了在胎盘绒毛内皮细胞特异表达的表面标志，如葡萄糖转运蛋白1(GLUT-1)、FcR YⅡ(又称为CD32)、Lewis Y抗原、分层蛋白等[3]。GLUT-1在正常组织中仅表达于具有血液-组织屏障功能的微血管上皮(如中枢神经系统、胎盘滋养层)中，而在正常皮肤、皮下组织的血管系统中不表达[4]。而GLUT-1在血管瘤病例中高度表达，提示血管瘤可能源于胎盘细胞。另外，BARNES等[5]运用基因芯片技术对胎盘和血管瘤进行转录组聚类分析发现，其基因转录水平相似性远超出了其他8种组织及其相关来源的病变组织，且发现胎盘组织与IH内皮高度相似，证实了胎盘微血管内皮细胞和血管瘤内皮细胞具有相似的基因表达谱，如共表达CD32、GLUT-1、Lewis Y抗原等胎盘标志物。上述细胞表面标志物的相同表达提示了血管瘤可能来源于胎盘细胞，为血管瘤内皮细胞获得胎盘表型提供了理论支持。基于上述胎盘来源学说及IH内皮细胞克隆机制，胎儿胎盘血管的栓塞前体内皮细胞可能产生IH内皮细胞，胎盘栓塞前体内皮细胞可通过胎儿循环中的分流到达胎儿的组织，该内皮细胞在发育的胎儿体内寻找到适合的生长环境后开始生长、发育。SEIDMANN等[6]认为，IH内皮细胞源于早期妊娠过程中胎盘血管生成区域的CD15+祖细胞，因其具有CD15、CD31、CD34共表达，而大多数胚胎血管免疫表型为CD31+/CD34+/CD15-。但胎盘来源学说目前仍存在较大争议，尚需进一步研究。

1.2缺氧学说 缺氧现象在肿瘤形成的过程中广泛存在。有研究表明，在血管瘤整个生长过程中均存在缺氧现象。当胎盘处于低氧状态时缺氧诱导因子-1受环境刺激而大量释放[3]，诱导其下游靶基因--血管内皮生长因子(VEGF)过度表达，进而导致血管内皮细胞异常增殖，血管数量失衡，致使血管异常增生分化，从而产生血管瘤[7]。同时，也有研究发现，血管内皮瘤共表达的标志物与骨髓细胞相关，已知骨髓细胞具有促进内皮细胞生长的作用，缺氧环境下骨髓细胞(巨噬细胞)分泌血管生成因子，促进血管生成，进一步证明缺氧与IH存在相关性。BOULL等[8]认为，血管瘤早期白化或许提示即将发生溃疡。溃疡发生于肿瘤之前，说明溃疡可能是由于局部组织缺氧而产生并累及血管瘤周边不含血管瘤血管的组织，而血管瘤消退期瘤体由中心向周围扩散性褪色变白也表明血管瘤的形成与组织局部缺氧有关[9]。

1.3血管生成学说 血管生成指的是血管内皮细胞通过增殖形成管腔，而后随着血周细胞依附在内皮层，进而形成完整血管壁的过程[10]。血管生成有2种方法：(1)发芽性血管生成，即在原有血管的管腔处形成新的管腔；(2)非发芽性血管的增殖，即血管内皮细胞通过分裂或融合相邻血管从而达到血管生成的目的[11]。这2种方式均与血管生成相关，目前，血管生成机制已在肿瘤形成中引起了人们的高度重视。Notch信号通路是血管生成的重要通路，其由Notch受体和配体及其他蛋白所构成。Notch配体与相应受体结合后激发一系列生物学反应，从而诱导血管生成。在Notch通路中DLL4突变会导致严重的血管破裂，从而引起相关的血管疾病。在血管生成过程中VEGF是目前已知的最强促血管生成因子，其有2类受体，分别为血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)和VEGFR2，激活VEGFR1会抑制血管内皮细胞增殖，激活VEGFR2会促进血管增殖，DLL4实际上是通过上调VEGFR1和下调VEGFR2发挥抑制作用的[12]。即VEGF通过正向调控促进Notch通路的表达。同时，Notch通路负反馈调节抑制VEGF，从而抑制血管内皮细胞的增殖[13]。总之，当Notch通路表达异常时血管可能过度增殖，可能与血管瘤的发生有关。

1.4血管瘤干细胞(HemSCs)来源学说 近年来，有研究发现，在IH标本中可识别出干细胞标记物--人类婆罗双树样基因-4、八聚体结合转录因子4、激酶插入区受体、重组人Nanog蛋白和CD133[14]；且从IH标本中分离出的肿瘤球细胞在体外培养过程中能自我更新并分化为内皮细胞[15]。即IH标本中的肿瘤球细胞具有肿瘤干细胞的2项标志，具有较强细胞干性。CD133是一种造血标志物，CD133+细胞在肿瘤中少见，在增生期血管瘤标本中检测到0.1%～1.0%，在消退期中则更少[16]。KHAN等[17]从血管瘤组织中筛选出具有很强的克隆和增殖能力的CD133+多能干细胞，命名为HemSCs，将HemSCs移植到免疫缺陷小鼠体内可产生具有血管瘤特征的肿瘤，再现IH的发生，首次建立了IH动物模型，表明CD133+HemSCs在IH的发病机制中具有重要作用。基于现有研究成果，HemSCs在IH发病机制中的作用被学界广泛接受。截至目前为止，HemSCs起源尚未明确，大量学者仍在对HemSCs的起源进行着更加深入的研究。张魁等[18]观察到胰岛素样生长因子-2在体外对婴幼儿HemSCs的增殖与向脂肪分化具有促进作用，并且推测其脂肪分化机制与胰岛素素样生长因子-1受体诱导的磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶通路活性相关。HANRU 等[16]则认为，HemSCs可能来源于正常骨髓间充质干细胞，其所具有的较强的增殖和血管生成能力可作为IH的致病因子。虽然目前仍缺乏直接证据完全阐明IH的发病机制，但大量研究正在一步步推进学界对IH的理解，未来也将为IH的临床治疗提供新的思路。

2 药物治疗

近年来,主要通过手术、激光、硬化剂、激素等传统手段治疗血管瘤。手术治疗目前已较少采用。激光疗法主要针对表浅血管瘤,且治疗次数多、治疗费用较高。硬化剂注射疗法主要针对局限性体积偏大的血管瘤。在应用普萘洛尔口服后激素已作为二线口服药物使用。目前，普萘洛尔已被作为高风险婴儿血管瘤的一线治疗方案[19]。各类药物及代表药物适应证及药理特点见表1。

表1 各类药物及代表药物适应证及药理特点

2.1硬化剂 指通过损伤血管内皮并最终导致靶血管硬化损伤而达到治疗目的一类药物。主要分为3类：(1)表面活性剂，如聚桂醇、鱼肝油酸钠等；(2)高渗溶液，如高渗葡萄糖、高渗氯化钠等；(3)化学刺激剂，如甘油、多碘化盐等(本文主要介绍聚桂醇)。聚桂醇-400是一种泡沫硬化药物，最初用于麻醉方面，因其可导致血管闭塞，后被用于血管性疾病的治疗，被认为是安全的硬化药物[20]。其作为硬化剂的作用机制较简单，通过直接在血管内注射以损伤血管内皮细胞,使作用部位的人体组织聚集沉积,形成血栓并阻塞血管。同时，由于药品的化学作用使注射部位的人体组织产生无菌性炎症,肉芽组织增生形成致密的纤维组织,闭塞血管腔，使血管瘤坏死脱落。相比于传统的硬化剂，聚桂醇药效更高，毒性更低，且注射时痛感不明显、注射后发热、疼痛、溃疡等发生率均较低[21]。

2.2激素 目前，治疗血管瘤的常用激素为糖皮质激素。GREENBERGER等[22]研究表明，糖皮质激素能抑制VEGF，激素治疗血管瘤的机制可能为通过抑制与血管瘤内皮细胞增生有关的因子，从而抑制其异常增殖，从而使增殖期血管瘤提前进入消退期，达到治疗血管瘤的目的。目前，糖皮质激素已不是IH一线用药，主要用于对普萘洛尔过敏、有呼吸问题、有心血管问题或严重威胁生命的高风险IH患儿[23]。常用方式为口服和局部注射。口服泼尼松或采用放射状点式注射，于患处注射复方倍他米松注射液或其他药物。

2.3β受体阻滞剂 近年来，血管瘤新兴治疗药物普萘洛尔的临床应用及作用机制成为研究热点。普萘洛尔是一种非选择性β-受体阻滞剂，可有效抑制血管瘤生长，但治疗的机制还不明确，可能有以下几种机制：(1)即刻效应，即普萘洛尔作用于血管瘤毛细血管壁而导致血管收缩；(2)中效机制，抑制细胞增殖，阻断血管生成相关信号通路；(3)长效机制，诱导血管瘤内皮细胞凋亡[24]。使用普萘洛尔治疗血管瘤的效果快速、安全且无局部损伤，但也会出现一些不良反应，如血压降低、心率迟缓、支气管痉挛、血钾水平升高等，应谨慎使用。在实际应用中普萘洛尔常用方式为口服，从小剂量开始选择合适的剂量，同时，也要根据患儿对药物的敏感性，在停止治疗前逐渐减少普萘洛尔剂量，以尽量降低不良反应发生率，避免复发。另外，在使用的时机选择方面服用普萘洛尔治疗血管瘤的最佳阶段为3个月至1岁的患儿，疗效确切且更安全、有效[25]。对其他年龄患儿给药时要更加慎重。另外，当瘤体巨大时可适当延长口服普萘洛尔时间[26]。就目前来看，长期服用普萘洛尔对患儿的生长、发育并未产生影响，但也有学者对此提出疑问，更深入的原因尚需进一步研究。普萘洛尔用于IH的治疗后取得了较好的效果且不良反应较轻，有望成为治疗IH的一线药物[27]。

2.4抗肿瘤药物 目前，应用广泛的治疗血管瘤的抗肿瘤药物主要为平阳霉素、长春新碱等。平阳霉素产生于平阳链霉素，主要成分为博来霉素A5[28]。作用机制是切割并诱导DNA损伤产生自由基，阻碍细胞增殖[29]，以达到在基因水平上影响血管内皮细胞的繁殖和代谢，使其坏死衰减，从而使血管瘤消减的目的[30]。有研究表明，该药物剂量使用不当可能会造成肺部纤维化。但近年来有临床研究证明，平阳霉素治疗后并无明显不良反应出现，且治愈率较高，并提出可用于口服普萘洛尔无效的后续治疗[31]。长春新碱属抗有丝分裂化合物，通过破坏微管动力学阻滞细胞周期，是一种强有力的抗癌药物。但由于其不良反应较大，使用受到了限制，但近年有研究表明，其在联合治疗中举足轻重，并且不良反应较小，为血管瘤的治疗提供了新趋势。

2.5其他 咪喹莫特是常用于治疗浅表血管瘤的免疫调节药。临床研究表明，其作用机制可能是诱导机体产生细胞因子抑制肿瘤的血管生成。对IH的治疗使用咪喹莫特外涂取得了明显疗效[32]。现有研究证明，联合使用咪喹莫特和普萘洛尔治疗IH的疗效均高于单独使用这2种药物[33]。联合使用磷酸组胺、地塞米松和咪喹莫特外用药物对裸鼠的疗效更优，提示值得深入探究[34]。干扰素具有抗血管新生的作用，其治疗机制在于调节血管生成基因(如VEGF基因、内皮细胞生长因子相关蛋白基因、碱性成纤维细胞生长因子等)的表达进而阻止内皮细胞增殖[35]。有研究发现，α-干扰素可对未发育完全的中枢神经系统产生不良影响，7%的患者在用药后高烧期出现癫痫发作，甚至引起痉挛性双瘫，导致患者双下肢运动功能障碍[36]。在中药学中活血化瘀药物是中医治疗的首选(如加味黄连膏、五妙水仙膏等)。复方夏枯草是一种较为成熟的中草药治疗方案，其经汗腺吸收进入循环系统，可使血管壁钙化栓塞，抑制内皮细胞生长，促进瘤体局部纤维化，从而起到治疗的作用。同时，这种药物联合平阳霉素治疗的效果更佳，无明显不良反应。贝伐单抗是近年来新发现的抗肿瘤药物，贝伐单抗的作用机制可能也与VEGF有关,但目前该药治疗血管瘤的机制仍未明确，尚有待于进一步研究。

3 小 结

近年来，随着传统血管瘤治疗方法的成熟和新兴药物蓬勃发展，学界在IH诊治方面取得丰硕成果的同时也在积极寻找诠释其发病机制的突破口，包括胎盘栓塞学说、缺氧学说、血管生成学说等，现有的各种起源学说均存在各自的局限性，仅能阐释部分临床症状。近期研究发现，性别、低出生体重儿、多胎、早产、孕酮治疗、家族史[37]等危险因素可能影响IH的发生。提示未来可从环境因素切入对IH发病机制进行进一步探索。此外，HemSCs的发现为IH发生机制提供了更多的研究思路。从血管瘤组织中分离出的干细胞能在小鼠体再现IH的发生，可作为血管瘤发生的研究模型。而随着对HemSCs研究的逐步深入，人类解读血管瘤发生机制也将有新的视野。

目前，用于治疗血管瘤的手段繁多，手术、激素、硬化剂等传统治疗手段趋于成熟，以普萘洛尔为代表的β受体阻滞剂取得了良好的疗效，贝伐单抗等新药也在快速发展。在未来的研究工作中可从血管瘤的临床症状、发病机制等角度切入进行研究，开发新药并尝试联合治疗方式，为血管瘤的临床治疗提供更优方案。