抗肿瘤药物临床试验方案违背的现状及预防策略

唐琪，谭英红，衡建福，李坤艳（湖南省肿瘤医院药物临床试验机构，长沙 410013）

临床试验是药物研发的关键环节，也是新药获取上市资格的必经之路。方案违背（protocol deviation，PD）是指对伦理委员会审议批准的临床试验研究方案的所有偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者不依从/违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况[1]。方案违背是不规范的临床试验，导致数据不可靠，影响药物上市，因此，减少临床试验的方案违背和加强对临床试验方案违背的管理至关重要。

抗肿瘤药物临床试验不同于一般药物临床试验研究，其项目周期长、病程复杂、肿瘤合并用药多、不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）发生频率和疗效访视较多、受试者预后差、受试者耐受性差、试验设计和风险控制参差不齐等[2]，并且数据核查中发现的问题也相应最多，故应对临床试验的各参与方提出更高的要求。方案违背可能影响受试者的受益或增加受试者的风险，造成非预期的不良事件，乃至严重不良事件，并且可能对受试者造成损害[3]。有意的或无意的方案违背都有可能使数据变得不准确、不可靠或不可信[4]。当临床试验出现大量方案偏离时，试验各参与方的利益会受到影响，试验的质量可能下降，甚至影响整个临床试验的结论，导致临床试验的失败[5]。2017年7月，原国家食品药品监督管理总局发布了数据核查阶段性报告[6]，报告显示：临床研究数据现场核查发现的问题复杂多样，方案违背在临床部分常见问题中排第二位，占比约12.0%。本文通过对本院方案违背报告进行归纳和分析，以期减少临床试验过程中方案违背的发生，保证试验数据的质量。

1 材料

收集2019年1月至2020年12月本院伦理委员会审查的方案违背报告资料，涉及抗肿瘤药物临床试验项目245项，其中生物等效性试验2项、Ⅰ期34项、Ⅰ/Ⅱ期8项、Ⅱ期74项、Ⅲ期121项、Ⅳ期2项、ⅡT项目3项，医疗器械 1项。

2 方法

将收集到的数据整理并录入 Excel 表中，根据方案违背的类型进行分类，分析相应责任主体，比较国内外项目方案违背情况及方案违背上报过程中存在的问题。

3 结果

3.1 方案违背报告的基本情况

共审查涉及方案违背2768例次，主要由受试者造成（38.8%），其次为研究者（29.5%）。最常见的方案违背类型为检查/访视相关违背（878例次，占31.7%），用药相关违背（735例次，占26.6%），超窗（598例次，占21.6%）和生物样本相关违背（255例次，9.2%），见表1。其中检查/生命体征/体格检查漏查（534例次，占19.3%），少服/多服/漏服药物（378例次，占13.7%），访视超窗（216例次，占7.8%），具体见表2。

表1 2768例次方案违背报告基本情况Tab 1 Basic information of 2768 cases of protocol deviation

表2 主要方案违背详细分类Tab 2 Detailed classification of major protocol deviation

3.2 国内外项目方案违背报告对比分析

245项药物临床试验项目方案违背报告中有37项申办方为国外企业项目，包括阿斯利康、默沙东、百时美施贵宝、罗氏、默克、礼来、拜耳等。与国内申办方项目进行对比分析，基本情况见表3，国际多中心研究发生方案违背例次显著低于国内例次。

表3 国内外方案违背情况Tab 3 Protocol deviation home and abroad

3.3 方案违背发生时间与发现时间及上报时间间隔分析

分析方案违背发生时间与发现的时间，其间隔时间为0～648 d，均值为63 d，中位数为31 d；发生时间距离上报时间，其间隔时间为0～668 d，均值为225 d，中位数为127 d。严重违背方案间隔时间范围为0 ～581 d，均值为141.6 d，中位数为118 d（见表4）。

表4 发生时间距离发现及上报时间间隔Tab 4 Interval between occurrence and discovery，and interval between discovery and reporting

4 讨论与建议

4.1方案违背责任主体方面问题

从曹伟等[7]的研究发现，某医院2014年至2018年方案违背责任主体主要由研究者（60.1%）、受试者（38.9%）构成。而从本院数据的统计情况来看，方案违背的原因主要因素同样由研究者（29.5%）和受试者（38.8%）两个方面所致，常见的不合格项目主要包括超窗、检查/生命体征/体格检查漏查、少服/多服/漏服药物。

4.1.1 受试者依从性 受试者作为临床试验的重要参与方，试验中受试者的依从性是影响试验结果可靠性的重要因素。新药临床试验中受试者不依从现象是非常普遍的。据文献报道，仅有约 1/3的受试者是全依从的，1/3的受试者依从性较差，还有 1/3 的受试者则完全不依从[8]。本研究发现受试者方面的违背通常有少服少服/多服/漏服药物、检查/生命体征/体格检查漏查、未按要求完成访视或拒绝访视、访视/检查/给药超窗、违背方案合并用药等，这与文献报道的结论一致[9]，其中少服/多服/漏服药物的发生率最高。徐永素等[10]对受试者的服药依从性调查研究发现影响最大的因素是药物不良反应过大，患者不能耐受而减少药物的服用。在研究期间受试者出现不良事件，不管严重程度、不管与临床试验是否有关，研究者都应给予及时救治，保障受试者安全，同时对受试者进行详细解释，缓解受试者的不良情绪[11]。知情不充分导致受试者对临床试验缺乏正确认识，进而导致依从性差[3]，因此研究者在受试者签署知情的时候应充分告知受试者应履行的义务、试验流程和日记卡填写培训，使受试者了解临床试验及参与临床研究可能的受益和风险，同时给予受试者充分的关怀，加强沟通和指导，对受试者的不良事件及时处理等方面提高其在试验过程中的依从性。

4.1.2 研究者依从性 本研究结果显示由研究者导致的方案违背主要有检查/生命体征/体格检查漏查、访视/检查/给药/影像评估超窗、未做访视、违背方案合并用药、未按要求调整剂量/暂停/中止给药。研究者作为临床试验的关键主体，是临床试验质量保障的核心。研究者的积极性、参与度在一定程度上会影响临床试验的质量[12]。研究者平常临床常规诊疗工作繁忙，对临床试验方案掌握程度不够熟悉[13]。这使得研究者在执行方案时中容易发生检查漏查、检查或访视超窗、违背方案合并用药等方案违背。研究者未及时关注到受试者实验室检查指标的变化，未按照受试者病情的变化调整治疗方案，从而导致未按方案要求及时调整剂量、暂停或中止给药等方案违背的发生。研究者应加强对方案的依从性，尤其在高风险容易发生方案偏离处要及时做好预防。同时伦理委员会及医院管理部门加强对研究者的监管，还要采取措施避免类似情况再次发生。医疗机构应在绩效考核、职称评审等方面体现出药物临床试验应有的权重，提高研究者积极性，推动临床研究规范开展[12-14]。

另外，研究者还可借助临床试验系统（GCP）或者医院信息系统（HIS）等系统，对入组的受试者再次就诊或开药时给予提醒，避免或减少违背方案的合并用药或治疗，针对项目将每个访视需要进行的实验室检验检查做成模板并根据访视次数命名，为受试者开具访视相关检查时只需选择相应的模板，可避免遗漏某些检查项目，在一定程度上解决漏查检验检查、禁用药物使用的问题[7，9]。本院于2019年3月开始启动HIS-GCP系统，通过录入受试者信息、根据方案流程事先设定各个访视提醒、访视模版对试验项目进行管理，同时设置合并用药的预警提示防止违背方案的合并用药，研究者能快速准确及时完成每次访视各项检查医嘱的开具、预防检查漏项、访视超窗、违禁用药等方案违背情况。并于2019年11月份开始上线使用临床试验管理系统（CTMS），从知情到出组的全流程管理，访视计划自动生成，随访任务自动提醒等都能在一定程度上提高方案的依从性，减少访视相关违背的发生。通过CTMS系统对生物样本进行条码管理，并在系统中制订生物样本采集计划，设置采集提醒功能，防止生物样本的漏采和超窗等违背，对生物样本从采集到处理到保存的全流程记录及管理，对生物样本处理及保存过程的违背也起到一定的预防作用。

4.2 国内外临床试验质量的差距

随着《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》等一系列药品管理法律文件相继出台，创新药物临床试验法律政策环境发生了较大的变化。同时，国家药品审评中心等对临床试验的质量提出了更高、更严的要求，更加注重创新药物临床试验过程的规范性以及数据和结果的科学性、真实性、可靠性，创新药物临床试验面临重要的发展机遇与挑战。

通过对比本中心国内外方案违背情况，发现国外项目方案违背项目数明显低于国内项目，由此可见与国际水平相比，国内临床研究的水平及质量仍存在诸多不足。严谨科学的试验方案设计，规范合理的试验操作是方案偏离发生率低的前提与保障，国际多中心项目对整个团队的要求和方案设计更加严谨，对试验组织实施有较强的把控与调节能力。国内项目注重项目进度而对项目质量要求不如国外申办方，且对临床监查员（CRA）要求不高，CRA业务水平良莠不齐，对试验中的方案偏离不能及时发现和弥补，对引起方案偏离发生的行为不能及时纠正，从而影响临床试验的质量。从申办者的角度建立药物临床试验质量管理体系，无论对提高药物临床试验的数据可靠性，还是保障受试者的安全，都是必要和必需的[15]。

4.3 方案违背报告不及时问题

通过分析方案违背从发生到发现再到上报伦理的时间，发现方案违背报告上报时间存在不及时性，尤其是严重的方案违背上报时间过长，影响受试者权益及安全。2020版GCP[16]规定伦理委员会应当关注并明确要求研究者及时报告：临床试验实施中为消除对受试者紧急危害的试验方案的偏离或者修改；增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变；所有可疑且非预期的严重不良反应；可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息。中国临床研究能力提升与受试者保护高峰论坛于2020年9月30日发布的“方案偏离的处理与报告工作指引”也提出严重影响受试者权益、安全和健康，或研究数据的完整性、精确性、可靠性的重要方案偏离和为避免研究者对受试者的危险的方案偏离，应该及时报告伦理委员会。伦理委员会未对其上报时间作出明确规定，从而导致方案违背发生后未能及时上报至伦理，延迟半年或一年上报的情况比较普遍，甚至有些研究在结题时才对方案违背进行整理上报。因此，为了及时发现方案违背，抓住有效控制方案违背的时机，伦理委员会有必要对方案违背的上报时限作出明确的要求，督促方案违背及时上报尤其是严重的方案违背。

综上，方案违背涉及临床研究的各个阶段、各项环节，有时难以避免，为了尽量减少方案违背的发生，研究者、申办方、机构以及伦理委员会都应有针对性地加强培训，既要做到各司其职，又要进行及时沟通，彼此之间通力协作，有效地运用信息化手段等方式以提高临床试验的方案依从性，保障受试者的权益及临床试验的质量。