西罗莫司四联免疫抑制治疗方案在肾移植术后初期的疗效及不良反应研究

钱卿，范敏，薛冬，陈荣，邹素兰，王莉英，胡楠*（常州市第一人民医院，.药学部，.泌尿外科，江苏 常州 3003）

肾移植是终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）患者重要的治疗手段之一，而移植术后的免疫抑制治疗方案是影响移植物存活和患者生存率的关键[1]。标准的免疫抑制治疗方案包括诱导治疗、维持治疗的初始方案和长期方案，目前最常用的维持治疗方案主要包括三类药物：钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、抗增殖类药物吗替麦考酚酯（MMF）或麦考酚钠（MPS）以及糖皮质激素类药物。西罗莫司（sirolimus）是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi），其作用机制不同于上述常用的免疫抑制剂，西罗莫司首先与细胞内受体FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合，但该复合物不抑制钙调磷酸酶，而是进一步与雷帕霉素靶蛋白（mTOR）结合，导致丝氨酸-苏氨酸激酶受到抑制，阻止DNA和蛋白质的合成，最终使细胞周期停滞[2]。研究显示，以西罗莫司为基础的免疫抑制方案的潜在肾毒性、心血管事件、CNI方案相关的感染风险更低，且在降低肿瘤发生率和病毒感染方面也更具优势[3]。虽然已有大量的临床研究评价了西罗莫司在不同抗排异方案中的疗效和不良反应，但是最佳方案仍未明确。本研究的目的是考察包含西罗莫司的四联免疫抑制治疗在肾移植后初期的临床疗效，并观察以糖尿病和感染为主的不良反应发生风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性收集2018年1月—2019年3月于常州市第一人民医院泌尿外科行同种异体肾移植术受者共计69例，所有供体均为公民逝世后器官捐献，采用简单随机化分组方法分为试验组（西罗莫司＋他克莫司＋MMF/MPS＋糖皮质激素）和对照组（他克莫司＋MMF/MPS＋糖皮质激素）。其中，试验组男30例，女4例，平均年龄（39.47±10.19）岁，HLA-Ⅰ类抗体阳性16例，HLA-Ⅱ类抗体阳性12例，淋巴细胞毒性试验淋巴细胞毒＜5%；对照组男25例，女10例，平均年龄（40.60±10.77）岁，HLA-Ⅰ类抗体阳性16例，HLA-Ⅱ类抗体阳性9例，淋巴细胞毒性试验淋巴细胞毒＜5%。所有供肾的热缺血时间均为10～15 min，冷缺血时间均小于24 h。本研究经医院伦理委员会审查通过（文件批号：2017技第76号），所有患者均签署知情同意书。

1.2 入排标准

纳入标准：① 终末期肾脏病患者且首次行肾移植手术；② 无糖尿病、心脏病、呼吸系统疾病、肿瘤等病史；③年龄＞14岁且≤65岁。排除标准：① 多器官移植或曾接受除肾以外的其他器官移植的受者；② 移植术前血白细胞计数＜3.5×109·L－1；③ 移植术前体质量指数＞32 kg·m－2；④ 移植术后出现严重感染者；⑤ 在观察期内因各种原因调整免疫抑制治疗方案的受者，如改用环孢素等；⑥移植术后未在本院规律随访者。

1.3 免疫抑制治疗方案

所有受者诱导治疗均采用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（规格：25 mg/瓶，赛诺菲制药有限公司）。维持治疗中，吗替麦考酚酯胶囊（规格：0.25 g，上海罗氏制药有限公司）的剂量为每次750～1000 mg bid；麦考酚钠肠溶片（规格：0.18 g，Novartis Pharma Schweiz AG）的 剂量为每次540～720 mg bid。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠于手术当日及术后第1日、第2日分别给予500 mg·d－1冲击治疗，之后逐渐递减至醋酸泼尼松片20 mg·d－1维持治疗。对照组中他克莫司胶囊（规格：0.5 mg/1 mg，杭州中美华东制药有限公司）的起始剂量为0.15 mg/（kg·d），分2次服用，目标浓度为6～15 μg·L－1。试验组中西罗莫司片（规格：1 mg，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）的剂量为1～2 mg·d－1顿服，加用西罗莫司片的平均时间为术后（9.4±4.5）d；他克莫司胶囊的起始剂量同对照组，加用西罗莫司片后剂量较对照组中减少约25%。

1.4 观察指标

比较试验组和对照组受者在肾移植术前以及术后第1个月、第2个月、第3个月的各项实验室指标和临床资料，包括血红蛋白（HB）、红细胞压积（HCT）、血小板计数（PLT）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血浆白蛋白（ALB）、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（SCR）、估算的肾小球滤过率（eGFR）、血尿酸（UA）、他克莫司血药谷浓度（Ctrough）、新发糖尿病（NODAT）及感染性疾病的发生情况。eGFR采用CKD-EPI公式计算。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行简单随机化分组和数据分析，分类变量比较采用χ2检验，连续变量比较首先考察数据分布的正态性和方差齐性，两者均满足者采用t检验；正态分布但方差不齐，则采用t’检验；非正态分布数据采用非参数检验（Mann-Whitney检验）；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术前人口学资料及各项实验室指标对比

在肾移植术前，两组受者在年龄、性别、HLA抗体阳性率以及各项实验室指标方面均无显著差异，见表1。

表1 术前人口学资料和各项实验室指标两组对比情况Tab 1 Patient demographics and clinical parameters before the kidney transplantation

2.2 术后各项实验室指标比较

移植术后1个月时，试验组的HB、HCT显著低于对照组（P＝0.017，P＝0.014），SCR显著高于对照组（P＝0.014），eGFR、Ctrough显著低于对照组（P＝0.040，P＝0.007），其余指标两组间无明显差异，具体结果见表2。

然而，试验组和对照组在移植术后2、3个月时，HB、HCT、SCR、eGFR在两组间未再表现出显著差异，仅Ctrough的差异仍具有统计学意义（P＝0.004），见表2。

表2 术后1～3个月各项实验室指标两组对比情况Tab 2 Clinical parameters of the patients in both groups 1～3 months after the kidney transplantation

2.3 术后3个月内的新发糖尿病和感染性疾病的发生率情况比较

两组患者术前均无糖尿病病史，试验组术后3个月内发生移植后NODAT的患者有5例（14.7%），对照组术后3个月内发生移植后NODAT患者有4例（11.4%），两组间差异无统计学意义（P＝0.963）。

试验组术后3个月内发生感染性疾病的患者共计10例（29.4%），分别为泌尿系感染合并血流感染1例、单纯泌尿系感染3例、肺部感染1例、腹腔感染1例、感染原因不明4例。对照组术后3个月内发生感染性疾病的患者共计13例（37.1%），分别为泌尿系感染合并肺部感染2例、单纯泌尿系感染5例、单纯肺部感染1例、血流感染1例、腹腔感染1例、感染原因不明3例。两组在感染性疾病发生率上亦无显著性差异（P＝0.496）。

3 讨论

目前为止，肾移植指南中还没有推荐统一、标准的包含西罗莫司的免疫抑制治疗方案，西罗莫司可以作为肾移植受者的初始给药方案，也可以作为转换方案；其中转换方案又可分为早期转换和晚期转换[4]。

多项研究显示mTORi联合低剂量CNI类药物方案的排斥反应发生率在可接受的范围内，同时能够改善移植肾功能。Yamanaka等[5]研究了5种免疫抑制药联用方案（依维莫司组，包括依维莫司、低剂量的他克莫司缓释剂型、吗替麦考酚酯、糖皮质激素和巴利昔单抗），对比传统方案组（包括标准剂量的他克莫司缓释剂型、吗替麦考酚酯、糖皮质激素和巴利昔单抗），结果表明，依维莫司组在移植术后3个月及1年时，eGFR均明显高于传统方案组；但是，移植肾脏病理显示依维莫司组在移植术后3个月时有更多的病例出现亚临床排斥反应。Traitanon等[6]将40例成人肾移植受者随机分为两组：一组为低剂量他克莫司联合依维莫司（LTAC＋EVR），另一组为标准剂量他克莫司联合吗替麦考酚酯（STAC＋MMF），两组在患者和移植物生存率以及移植后3、6、12、18个月时的肾小球滤过率方面均无明显差异，不良反应包括机会性感染、高脂血症、中性粒细胞减少症的发生率也较为相似；但是，STAC＋MMF组有4例患者出现排斥反应，而LTAC＋EVR组在随访期间内未出现排斥反应。而另一项设计相似的多中心、大样本、开放标签的随机研究显示：移植后12个月时，与STAC＋MMF组相比，LTAC＋EVR组的经病理证实的急性排斥反应发生率更高（19.1%vs11.2%，P＜0.05），但移植物失功发生率较低（1.3%vs3.9%，P＜0.05），eGFR在两组间相似[7]。本研究结果显示，移植术后1个月时试验组的eGFR明显低于对照组，可能为移植术后1个月时试验组Ctrough明显低于对照组，而移植术后早期（如第1个月）需要维持更高的他克莫司浓度来预防排斥反应[4]，但在术后2个月和3个月时两组间eGFR的差异并不显著，与文献[6-8]报道相似。此外，试验组的Ctrough在本次随访期内的各时间点均显著低于对照组。

肾移植受者发生NODAT会引起很多短期和长期并发症，相比无糖尿病受者，其心血管事件发生风险更高，移植物存活率和患者生存率则更低。NODAT的高危因素中的可调整因素包括肥胖、生活方式、代谢综合征、病毒感染、糖皮质激素、CNI类、西罗莫司、急性排斥等[9]。西罗莫司和低剂量他克莫司联用是否会增加NODAT风险尚无定论。本研究结果表明：试验组和对照组在NODAT发生率上无明显差异，发病率分别为14.7%和11.4%。Santos等[8]也研究了依维莫司联合低剂量他克莫司与霉酚酸类药物联合标准剂量他克莫司的NODAT发病率，分别为15.4%和17.6%，且两组间同样差异无统计学意义，与本研究结果较为接近。

本研究显示：试验组和对照组术后3个月内发生感染性疾病的患者比例分别为29.4%、37.1%，两组间无明显差异。Gao等[10]比较了西罗莫司联合他克莫司与MMF联合他克莫司在肾移植受者中的疗效和不良反应，Meta分析结果显示两组在感染并发症发生率上差异无统计学意义（OR：1.16；95%CI0.82～1.66）。感染性疾病中，泌尿道感染比例最高，与文献[11-12]报道结果较为相似。值得注意的是，试验组和对照组中各有1例患者尿培养结果为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌肺炎亚种，均经头孢他啶阿维巴坦钠治疗后尿培养转阴。近年来，由多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌诱发的移植后感染呈现逐年上升的趋势，其危险因素包括长期或频繁住院、侵入性操作或留置导管以及广谱抗菌药物的长疗程使用[13]，MDR细菌感染后治疗较为困难，严重影响了患者的预后和生存率，需引起临床的高度重视。

4 结论

本研究结果表明西罗莫司联合小剂量他克莫司、霉酚酸类药物和糖皮质激素的方案与传统经典方案在移植术后短期内具有相似的疗效和不良反应发生率，在eGFR、肝功能、肾功能、HB等指标以及NODAT、感染性疾病的发生率上两组间差异均无统计学意义。但是，该结论仍需随访期更长的大样本对照研究来进一步验证。