阿美替尼在表皮生长因子受体突变阳性非小细胞肺癌中的应用

2022-09-13 03:57侯举孙吉邓轩宇姚令黄娟娟何鸽飞长沙市第一医院药剂科长沙410005
中南药学 2022年8期
关键词:阿美耐药临床试验

侯举,孙吉,邓轩宇,姚令,黄娟娟,何鸽飞(长沙市第一医院药剂科,长沙 410005)

肺癌是全世界各类恶性肿瘤相关死亡的主要原因[1],严重影响人类健康。据国家统计数据,我国每年约有63.1万人死于肺癌,而且发病率呈上升趋势[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌组织学类型,约占所有肺癌病例的85%[3],5年生存率不到5%[4]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变是NSCLC最常见的致癌因素之一。EGFR基因突变与性别、种族、吸烟、病理类型有关,与西方国家相比,亚洲人群EGFR突变率最高,在我国NSCLC患者EGFR总突变率约占50.2%,且在女性和非吸烟者中发生率高[5-6]。EGFR突变主要发生在外显子18~21,约有五种类型的突变,包括外显子18的点突变、外显子19的缺失(19del)、外显子20的插入、外显子20的点突变和21号外显子编码的第858个氨基酸由亮氨酸突变成精氨酸(L858R)。其中19del和L858R约占所有EGFR突变的89.3%[7]。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFRtyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是治疗EGFR阳性NSCLC的标准治疗方法,可显著改善其预后[8]。EGFR阳性的NSCLC患者对第一代(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)或第二代(如阿法替尼和达克替尼)EGFR-TKIs初始有显著的敏感性,EGFR-TKIs的获得性耐药通常在一年内出现,大约50%~60%的耐药事件是由获得性耐药引起,如20号外显子790位点上的苏氨酸被甲硫氨酸取代(T790M突变),从而导致出现肿瘤进展,使患者无法长期获益[9]。而第三代EGFR-TKIs可高度选择性抑制T790M突变,可提高患者的生存效益。阿美替尼(商品名:阿美乐,结构见图1)是我国自主研发并拥有自主知识产权的第三代EGFR-TKI,2020年3月在中国获批上市,用于治疗对第一代或第二代EGFR-TKIs耐药的T790M突变型晚期NSCLC[10-11],这是继奥希替尼后,全球第二个获批上市的第三代EGFR-TKI,2021年12月被正式批准用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗。本文从阿美替尼的作用机制、药动学、临床研究、安全性、药物相互作用、耐药机制等方面进行介绍,为其临床应用提供参考。

图1 阿美替尼的化学结构式Fig 1 Structure of aumolertinib

1 作用机制

阿美替尼是一种高效、选择性的第三代不可逆EGFR-TKI,其亲电丙烯酰胺作为迈克尔受体在EGFR酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点与Cys797的活性硫醇共价不可逆结合,从而阻断肿瘤细胞增殖和抗凋亡的信号通路,抑制肿瘤细胞的生长,可选择性和不可逆地靶向突变型EGFRT790M[12]。

2 药动学

阿美替尼是CYP3A的中度敏感底物,在体外主要由CYP3A代谢。血浆中原形药物的达峰时间(tmax)中位数为4 h,峰浓度(Cmax)平均值为318.5 ng·mL-1,AUC0~24、AUC0~t和AUC0~∞平均值分别为 5250.24、12 225.55和13 210.71 ng·h·mL-1。阿美替尼与人的血浆蛋白结合率均≥99.5%,口服110 mg阿美替尼后,其表观分布容积(Vd/F)为554.20 L。阿美替尼在人体内的主要代谢途径是N-去甲基乙酰胺化和去甲基化,每日110 mg的阿美替尼的平均半衰期为30.7 h,平均末端消除期为863 h。在粪便和尿液排泄的阿美替尼分别为84.75%和5.44%(其中原药分别为8.61%和0.48%),表明阿美替尼原药和代谢物主要通过粪便排泄,其原形在尿中的排泄相当少。轻度肝功能损伤患者使用时无需进行剂量调整,中重度肝功能损伤患者使用的安全性和有效性尚不明确,轻度和中度肾功能损伤无需进行剂量调整,重度肾功能损伤患者使用的安全性和有效性尚不明确[13-14]。

3 临床研究

Ⅰ期临床试验(NCT0298110、NCT02981108),招募了120例NSCLC患者,分别在中国(其中大陆44例,台湾地区69例)和美国(7例)的20个中心进行。剂量递增组入组26例,既往EGFRTKI治疗出现进展EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者,中位年龄60岁,30.8%为男性。分为4个剂量组(55 mg,110 mg,220 mg,260 mg),每日口服一次,各剂量组表现出良好的安全性和耐受性,未出现非预期的毒性事件。55 mg和110 mg组未出现任何剂量限制性毒性(DLT),220 mg组和260 mg组各发生1例DLT,260 mg剂量组发生1例4级间质性肺病(ILD)。剂量扩展组入组94例,既往经EGFR-TKI治疗后疾病进展的T790M突变阳性患者,中位年龄为61岁,37.2%为男性,分为3个剂量组(55 mg,110 mg,220 mg)。剂量扩展队列EGFRT790M突变的患者中,110 mg组的患者显示出最高的疾病控制率(DCR)(97%),55 mg组和220 mg组的DCR分别为83%和94%;110 mg组的客观缓解率(ORR)与55 mg组相似(分别为55%和60%),优于220 mg组(42%)。110 mg组的曲线下平均面积与220 mg相似,与220 mg剂量组相比110 mg剂量组的肌酸磷酸激酶(CPK)升高(分别为13.3%和51.6%),腹泻发生率降低(分别为19.7%和6.7%)。在剂量扩展队列的94例EGFRT790M突变患者中,阿美替尼的ORR为52%,DCR为92%,中位无进展生存期(mPFS)为11.0个月。Ⅰ期临床的剂量递增阶段和剂量扩展阶段试验,为阿美替尼给药方案提供了依据。Ⅰ期临床研究显示,阿美替尼具有良好的疗效和安全性,并确定Ⅱ期临床试验推荐剂量为110 mg,每日一次[15]。

阿美替尼的Ⅱ期临床试验(NCT02981108)在36个中心招募了244例中国EGFRT790M阳性晚期或转移性NSCLC患者,其中大陆患者189例,台湾地区患者55例。中位年龄61岁,女性患者占比58.2%,从未吸烟患者占73.0%,63.5%的患者伴19del突变,34.8%伴L858R突变,其中37.3%的患者有脑转移。阿美替尼二线治疗患者的ORR为68.9%,DCR为93.4%,mPFS为12.3个月,中位持续缓解时间(mDOR)为12.4个月。阿美替尼对中枢神经系统(CNS)转移也表现出良好的控制,CNS ORR为60.9%;CNS DCR为 91.3%;CNS mPFS为10.8个月;mDOR为11.3个月。阿美替尼作为局部晚期或转移性NSCLC的二线治疗可提供更长的生存获益,中位总生存期(mOS)长达30.2个月[16-18]。

阿美替尼与吉非替尼一线疗效的“头对头”对照Ⅲ期临床试验(NCT03849768),共纳入来自中国53个中心共429例患者,阿美替尼组214例,吉非替尼组215例。这些患者均为局部晚期或转移性NSCLC,此前未接受过其他方案治疗,存在19del突变或L858R突变。研究结果初步显示,阿美替尼一线治疗患者的mPFS为19.3个月,明显超过了吉非替尼一线治疗患者的mPFS(9.9个月)。在持久缓解方面,阿美替尼也具有明显的优势,阿美替尼组的mDOR达到了18.1个月,而吉非替尼组的mDOR仅为8.3个月[19]。在所有19del患者中,阿美替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为20.8个月和12.3个月;在所有L858R突变患者中,阿美替尼和吉非替尼组的mPFS分别为13.4个月和8.3个月;在所有伴有中枢神经系统转移患者中,阿美替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为15.3个月和8.2个月。无中枢神经系统转移患者,两组mPFS分别为19.3个月和12.6个月,阿美替尼组和吉非替尼组的客观缓解率和疾病控制率相似(客观缓解率分别为73.8%和72.1%;疾病控制率分别为93.0%和96.7%)。这是世界范围内首个100%在中国人群中开展的第三代EGFR-TKI一线治疗临床试验,为中国NSCLC临床用药方案提供了循证证据。基于此研究结果,阿美替尼被国家药品监督管理局批准用于具有EGFR19del突变或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

4 安全性

阿美替尼是在奥希替尼骨架基础上进行创新性优化得到的,在吲哚环上用环丙基取代甲基,引入的环丙基可以增加化合物的稳定性,在代谢过程中无脱甲基代谢路径。与奥希替尼相比,不会产生抑制野生型 EGFR的非选择性代谢产物(如AZ5104),阿美替尼体内降解产物(HAS-719)对野生型EGFR亲和力低,抑制作用弱,可减少常见的不良反应,如腹泻和皮疹等[15,20]。环丙基的亲脂性也确保了良好的血脑屏障渗透性。Ⅱ期临床研究表明,阿美替尼最常见的不良事件(AEs)有CPK升高(19.6%)、皮疹(12.7%)、谷草转氨酶(AST)升高(12.3%)、谷丙转氨酶升高(ALT)升高(11.4%)、白细胞减少(11.2%)、瘙痒(10.7%)、贫血(9%)和腹泻(7.4%)等。最常见的3~4级AEs是CPK升高(6.9%)和ALT升高(1.2%),CPK 升高主要表现为无临床症状的生化指标异常,可逆可管理。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中推荐剂量下未出现ILD的报告,因药物相关的AEs终止治疗的比例为2.5%[16-17]。在与吉非替尼 “头对头”的Ⅲ期临床试验中,阿美替尼治疗组比吉非替尼治疗组的各类AEs的发生率更低,ALT升高(29.4%vs55.8%)、AST升 高(29.9%vs54.0%)、皮 疹(23.4%vs41.4%)、腹泻(16.4%vs35.8%)的发生率都低于吉非替尼,但CPK升高(35.5%vs9.3%)的发生率高于吉非替尼。使用阿美替尼一线治疗的患者,严重AEs发生率为4.2%,显著低于吉非替尼治疗组的11.2%[19]。总体上阿美替尼常见AEs可耐受,为临床可控的1级或2级水平。

ILD是奥希替尼潜在的致命不良反应,总体发病率为4%,但奥希替尼诱导的ILD发生率在亚洲人群更高。阿美替尼的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,由于样本量有限和随访时间较短,未观察到ILD发生。在临床应用中Jiang 等[21]报道了1例阿美替尼诱导的ILD病例,患者为70岁非吸烟女性,诊断为肺腺癌并颅内转移,携带19del突变。阿美替尼作为一线治疗后患者3个月出现了ILD,并确定了是由阿美替尼诱导的ILD。经多学科会诊后,患者停用阿美替尼,改用阿法替尼,并接受吸氧和甲基强的松龙治疗后,患者症状消失,ILD部分缓解。

Wu等[22]报道了1例76岁非吸烟EGFRT790M突变阳性NSCLC女性患者,经奥希替尼二线治疗诱导ILD后,换用阿美替尼继续获益的病例。患者使用奥希替尼二线治疗3个月后出现了3级ILD,之后采用培美曲塞和贝伐珠单抗联合治疗,病情稳定,但6个疗程后因严重的不良反应中止治疗。换用阿美替尼治疗近7个月,达到持续部分缓解,且无ILD复发和其他明显的不良反应。

5 药物相互作用

阿美替尼是CYP3A的中度敏感底物,在体外主要由CYP3A代谢。在临床治疗中患者可能多病共存,需要与其他药物联合应用,如CYP3A抑制剂或诱导剂。Liu等[23]研究了利福平和伊曲康唑在健康人体中对阿美替尼药动学的影响。与伊曲康唑合用时,阿美替尼的最大血浆浓度(Cmax)增加了56.3%,血浆暴露量(AUC0~t)增加了2.38倍,平均清除率较单用阿美替尼低了约74.3%。当阿美替尼与利福平合用时,阿美替尼的Cmax和AUC0~t值分别降低79.3%和92.6%,平均清除率比单用阿美替尼高12倍。伊曲康唑和利福平对阿美替尼在人体的暴露均有显著影响,在临床使用阿美替尼时,应避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂联合使用;应慎用乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)和P-糖 蛋 白(P-glycoprotein,P-gp)敏感底物的窄治疗窗药物,避免与升高血CPK的药物(如他汀类药物)联合使用[24]。

6 阿美替尼的耐药机制

尽管阿美替尼可以克服EGFRT790M突变,但随着时间的推移,阿美替尼出现的耐药仍不可避免。在Ⅱ期临床试验中,阿美替尼二线治疗出现的依赖性耐药有顺式C797S突变及L718Q突变。旁路路径的激活包括PIK3CA突变、JAK2突变、BRAF突变和KRAS突变以及HER2扩增和FGFR3-TACC3融合。在临床实际应用中需要密切关注阿美替尼一线治疗及二线治疗出现的耐药机制[25]。

7 与同代上市药物的比较

目前国内上市的第三代EGFR-TKIs除阿美替尼外,在2017年3月和2021年3月奥希替尼和伏美替尼也分别获国家食品药品监督管理局批准上市。三者之间的临床研究数据间接对比见表1。

表1 国内上市的第三代EGFR-TKIs临床研究数据间接对比Tab 1 Clinical data of domestically marketed third-generation EGFR-TKIs

从表1可以看出,国内已上市的第三代EGFR-TKIs的研究数据虽不能直接进行对比,但终点数据间接比较各有优劣。阿美替尼和伏美替尼有些终点数据尚未成熟,我们期待两者后续的临床研究结果。

8 结语

阿美替尼是中国首个第三代EGFR-TKI创新药,也是首个全部在中国人群中开展一线治疗研究的第三代EGFR-TKI,更能代表中国NSCLC患者的临床获益情况。目前奥希替尼在全球EGFR阳性NSCLC治疗领域中占据主导地位,但经奥希替尼治疗的患者有41%和34%分别出现了1级和2级腹泻、皮疹和其他不良反应,而且奥希替尼与PD-L1免疫检查点抑制剂联合导致的ILD的发生率高[19],因此,开发可替代的、同样有效的第三代EGFR-TKI可带来更多的竞争和更好的成本效益。

阿美替尼目前临床研究样本量比奥希替尼少,临床应用时间也远短于奥希替尼,在罕见的情况下,阿美替尼有导致ILD的可能,在临床应用过程中要密切关注。而且阿美替尼出现的耐药机制要重点关注。今后也需要更多的研究探索下一代EGFR-TKIs的开发、联合治疗和肿瘤基因突变的动态实时监测,以帮助克服获得性耐药的挑战并提高NSCLC治疗的临床疗效。

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