肺癌合剂辅助治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌的效果及对血清肿瘤标志物水平的影响

宋美华 封革

表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）主要选用靶向药物治疗，其中使用最广的药物为吉非替尼。吉非替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可抑制信号传导，阻止肿瘤细胞繁殖、生长，利于减小病灶，但其同时一定程度上抑制机体免疫功能，治疗效果欠佳[1]。中医认为肺癌属“咳嗽”“肺岩”范畴，主要由于正气先虚，气血阴阳失调，痰瘀毒结所致，从而形成肿块。故中医以益气养阴、清热化痰为治疗原则[2]。肺癌合剂中天竺黄、浙贝母具有清热化瘀之功效，黄芪具备益气固表、增强免疫力功效，石上柏具有清热解毒、抗癌功效，麦冬、沙参等药具有润肺化痰功效，诸药联用具有养阴化痰、清热解毒功效，将其辅助治疗EGFR敏感突变的NSCLC患者可能增强机体免疫力，治疗效果更佳[3]。基于此，南京江北医院展开对肺癌合剂辅助治疗EGFR敏感突变的NSCLC的效果及对血清肿瘤标志物水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按照随机数字表法将2019年5月-2021年7月南京江北医院收治的61例EGFR敏感突变的NSCLC患者分为对照组（n=30）和观察组（n=31）。诊断标准：（1）西医符合文献[4]非小细胞肺癌诊断标准，以咳嗽、咯血为主要表现；（2）中医符合文献[5]肺癌诊断标准，以咳嗽痰少、痰中带血、神疲乏力为主症；以脉细弱、舌质红、盗汗为次症。纳入标准：（1）符合上述中西医诊断标准；（2）TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期[6]；（3）预计生存期大于3个月。排除标准：（1）对本研究使用药物过敏；（2）伴有其他部位恶性肿瘤；（3）失访。对照组，男17例，女13例；年龄52～73岁，平均（62.76±8.75）岁；病理类型：鳞癌10例，腺癌12例，鳞腺癌8例。观察组，男18例，女13例；年龄53～75岁，平均（63.15±9.24）岁；病理类型：鳞癌11例，腺癌13例，鳞腺癌7例。两组上述资料对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

两组均给予营养支持、护肝、止吐等常规治疗。

对照组予吉非替尼（生产厂家：正大天晴药业，批准文号：国药准字H20193135，规格：0.25 g/片）0.25 g口服，1次/d，连续3周。

观察组在对照组的基础上联合肺癌合剂治疗。肺癌合剂包括天竺黄、麦冬、浙贝母、女贞子、当归、沙参各15 g，石见穿、石上柏、生牡蛎、黄芪各30 g，将上述药材混合浸泡30 min，置入自动煎药机（济南永延机械，型号：YY-QZD20L）煎煮30 min，煎至300 ml药汁，分两次早晚口服，150 ml/次，1剂/d，连续3周。

两组均随访2个月。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组临床疗效、免疫功能、血清肿瘤标志物及不良反应发生情况。（1）临床疗效。随访结束后，评价两组临床疗效，临床疗效评定标准：肿瘤病灶消失且消失时间不少于4周为完全缓解，肿瘤病灶面积减小大于50%且维持时间不少于4周为部分缓解，肿瘤病灶面积减小20%～50%且未出现新病灶为稳定，肿瘤病灶面积减小小于25%或出现新病灶为恶化[6]。总有效率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。（2）免疫功能。治疗前、随访结束后，两组均使用流式细胞仪（美国贝克曼，型号：CytoFLEX），采用酶联免疫吸附法检测成熟T淋巴细胞（CD3+）、诱导性T细胞/辅助性T细胞（CD4+）、抑制性T细胞/细胞毒性T细胞（CD8+）水平。（3）血清肿瘤标志物。治疗前、随访结束后，两组均使用全自动化学发光免疫分析仪（德国西门子，型号：DPC2000），采用化学微粒子免疫分析法检测癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、糖类抗原125（CA125）水平。（4）不良反应。随访期间，统计两组恶心呕吐、皮疹、腹泻、肝功异常发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比

观察组总有效率（90.32%）高于对照组（66.67%）（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组免疫功能对比

治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+水平对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；随访结束后，两组CD3+、CD4+水平较治疗前均升高，且观察组高于对照组（P＜0.05），两组CD8+水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组免疫功能对比[%，（±s）]

表2 两组免疫功能对比[%，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 CD3+CD4+CD8+治疗前 随访结束后 治疗前 随访结束后 治疗前 随访结束后观察组（n=31） 53.15±3.78 61.32±5.15* 30.59±3.57 36.28±4.17* 32.86±4.35 25.37±4.28*对照组（n=30） 52.98±3.67 57.65±4.79* 30.86±3.92 32.94±4.26* 32.74±4.18 28.49±4.39*t值 0.178 2.883 0.281 3.093 0.110 2.809 P值 0.859 0.006 0.780 0.003 0.913 0.007

2.3 两组血清肿瘤标志物对比

治疗前，两组CEA、NSE、CA125对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；随访结束后，两组CEA、NSE、CA125较治疗前均降低，且观察组均低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物对比（±s）

表3 两组血清肿瘤标志物对比（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 CEA（ng/ml）NSE（mg/ml）CA125（U/ml）治疗前 随访结束后 治疗前 随访结束后 治疗前 随访结束后观察组（n=31） 68.39±9.78 22.36±3.64* 24.36±4.27 15.79±2.57* 168.36±16.67 56.38±5.49*对照组（n=30） 67.85±8.96 25.16±3.29* 24.21±4.32 17.86±2.83* 167.86±15.78 61.29±6.34*t值 0.225 3.154 0.136 2.988 0.120 3.229 P值 0.823 0.003 0.892 0.004 0.905 0.002

2.4 两组不良反应发生率对比

观察组不良反应发生率（12.90%）与对照组（13.33%）对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率对比[例（%）]

3 讨论

吉非替尼靶向治疗EGFR敏感突变的NSCLC是目前临床上常用手段。吉非替尼可抑制EGFR酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤病灶组织新生血管生成，阻断血供，使肿瘤减小或凋亡，但同时其会影响机体免疫功能，导致治疗效果不甚理想。中医认为肺癌属“喘证”“肺积”范畴，因正气先虚、肺气郁结、痰瘀交阻而发病，故以养阴化痰、扶正固本为治疗原则[8]。肺癌合剂中黄芪可补肺之气，为君；麦冬、沙参可润肺养阴，为臣；天竺黄、石上柏等可清热化痰，为辅；诸药联用可扶正固本、养阴化痰之功效，将其用于辅助治疗EGFR敏感突变的NSCLC可能改善免疫功能，提高临床疗效[9]。

本研究中，观察组总有效率（90.32%）高于对照组（66.67%）（P＜0.05）。观察组不良反应发生率（12.90%）与对照组（13.33%）对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明肺癌合剂辅助治疗可提高临床疗效，且不增加不良反应。可能原因为吉非替尼为小分子物质，容易吸收利用，可与表皮生长因子受体结合并抑制其磷酸化，阻断细胞周期进展，抑制肿瘤细胞及肿瘤组织血管生成，从而阻止肿瘤病灶范围的扩大，控制病情发展[10]。另外，两组均给予营养支持、护肝、止吐等对症治疗，可一定程度上预防肝功异常、恶心呕吐等不良反应的发生。肺癌合剂中黄芪具有补气固表功效[11]，沙参具有养阴清热功效，石上柏、石见穿具有清热解毒、散结消肿功效，当归具有补血活血功效，浙贝母、天竺黄等药具有清热化痰功效，诸药联用养阴化痰、清热解毒、扶正固本功效，与吉非替尼具有协同作用，因此肺癌合剂辅助治疗效果更佳，同时，牡蛎具有平肝潜阳功效，女贞子具有滋补肝肾功效，麦冬具有养阴生津功效，沙参具有益胃生津功效，天竺黄具有清热解毒功效，诸药联用可保护脾胃、肝脏，避免恶心呕吐、腹泻、肝功异常的发生[12]。这与周良发等[13]的研究结果相符，观察组总有效率（87.50%）高于对照组（65.00%），观察组不良反应发生率（10.00%）与对照组（12.50%）对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

本研究中，随访结束后，两组CD3+、CD4+水平较治疗前均升高，且观察组高于对照组（P＜0.05），两组CD8+水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。说明肺癌合剂辅助治疗可增强机体免疫功能。可能的原因是吉非替尼在杀死癌细胞的同时，引起机体不同程度地正常细胞损害，降低免疫功能。肺癌合剂中黄芪含有黄芪多糖成分，具有免疫促进或调节作用，促进T淋巴细胞转化，提高NK细胞活性，增强机体免疫力；黄酮类成分可促进机体清除自由基，对机体免疫功能具有保护作用。麦冬含有麦冬多糖，可促进机体分泌抗体，减轻化疗药物的免疫抑制作用；沙参可提高巨噬细胞功能，促进免疫细胞繁殖，提高T淋巴细胞转化率，促进免疫平衡；女贞子促进白细胞生成，诸药联用可有效提高机体免疫功能[14]。

NSE、CA125、CEA主要由肿瘤细胞产生，其水平可判定肿瘤生长、转移、发展等情况。本研究中，随访结束后，两组CEA、NSE、CA125较治疗前均降低，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。说明肺癌合剂辅助治疗可降低肿瘤标志物水平。可能原因为吉非替尼可减少有丝分裂原活化酶的激活，调动机体防御功能，加快肿瘤细胞凋亡，防止病情恶化，但其靶向治疗易产生耐药性，肿瘤细胞活动增强。而肺癌合剂中女贞子含有的槲皮素可抑制AKT信号通路，调节肿瘤细胞周期，促进肿瘤细胞凋亡；麦冬含有麦冬皂苷，可抑制基质金属蛋白酶-7分泌，减少肿瘤细胞增殖与转移；沙参抑制肺癌细胞增殖，诸药联用可抑制癌细胞生长，降低肿瘤标志物水平[15]。

综上所述，肺癌合剂辅助治疗EGFR敏感突变的NSCLC可增强机体免疫功能，降低血清肿瘤标志物水平，提高临床疗效，且不增加不良反应发生率。