连续性肾脏替代治疗联合rhBNP治疗CRS难治性心力衰竭患者的效果

成玉嫦 许武红 黄聪

心肾综合征（CRS）难治性心力衰竭指伴有心脏或肾脏某一器官功能受损，互相影响作用之后导致心肾功能受损，接受治疗7 d后心源性恶病质等临床症状仍存在，且需长期反复治疗的心力衰竭疾病[1]。目前，针对CRS难治性心力衰竭最主要的治疗方法是连续性肾脏替代治疗（CRRT）联合药物治疗，CRRT通过模仿肾小球滤过，等张性清除血容量负荷，控制容量平衡，降低心脏负荷；其中常规药物治疗主要以利尿、强心等对症治疗为主，这些治疗虽然可能改善心力衰竭情况，但其可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），导致水钠潴留，并引起血管收缩，心脏负荷加重，治疗效果欠佳[2]。重组人脑利钠肽（rhBNP）是利用DNA基因重组技术制成，与内源性BNP作用相似，可利尿排钠，血容量降低，还可减少醛固酮与肾素的分泌，抑制RAAS，与常规治疗联合可能提高疗效。基于此，中国科学院大学深圳医院（光明）将对此进行研究，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月-2021年6月本院收治的68例CRS难治性心力衰竭患者，纳入标准：（1）符合文献[3]中CRS难治性心力衰竭诊断标准；（2）NYHA分级为Ⅲ、Ⅳ级；（3）可建立血管通路。排除标准：（1）对本研究使用药物过敏；（2）凝血功能不良；（3）先天性心脏或肾脏器质性损伤；（4）难以建立静脉通道。按照随机数字表法分为对照组（n=33）和观察组（n=35）。对照组男16例，女17例；年龄45～81岁，平均（69.36±9.61）岁；NYHA分级：Ⅲ级23例，Ⅳ级10例。观察组男17例，女18例；年龄47～83岁，平均（68.16±8.98）岁；NYHA分级：Ⅲ级24例，Ⅳ级11例。两组性别、年龄、NYHA分级对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者及家属同意并签署同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组给予常规治疗，CRRT选用德国费森尤斯生产的血滤机（型号4008S），连续性静脉-静脉血液滤过方式，经颈内静脉或股静脉置管滤过，设置血流速度 150 ml/min，脱水量 200～300 ml/h，治疗8～10 h/次，1次/d。常规药物治疗包括：（1）口服药物治疗，地高辛片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H33021738，规 格：0.25 mg/片 ]0.25 mg，1次/d；富马酸比索洛尔片（北京华素制药股份有限公司，国药准字H20023132，规格：2.5 mg/片）5 mg，1次/d；福辛普利钠片（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20064148，规格：10 mg/片）10 mg，1次/d。（2）静脉药物治疗，呋塞米注射液（上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021063，规格：20 mg/2 ml）20 mg 静脉注射，1 次 /d；注射用单硝酸异山梨酯注射液（山东新时代药业有限公司，国药准字 H20052300，规格：20 mg/支）40 mg，加入40 ml 0.9 氯化钠注射液，以 5 ml/h 的速度静脉泵入。

观察组在上述治疗的基础上加入注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字 S20050033，规格：0.5 mg/500 U/瓶）静脉滴注，先以 1.50 μg/kg冲击，后给予 0.007 5 μg/（kg·min）的速度维持 24 h。

两组均治疗 7 d。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组临床疗效、炎症因子水平、肾功能、心功能及不良反应情况。（1）治疗7 d后，评估两组临床疗效，标准如下：NT-proBNP下降＞50%或心功能改善≥2级为显效；NT-proBNP下降＞30%或心功能改善≥1级为有效；未达到上述标准为无效[4]。总有效=显效+有效。（2）炎症因子水平：治疗前、治疗7 d后，分别采集5 ml肘部空腹静脉血，使用自动化分析仪（成都斯玛特科技，型号SD1）检验，采用酶联免疫吸附法测定降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）及白介素-6（IL-6）水平。（3）肾功能：治疗前、治疗7 d后，分别采集5 ml肘部空腹静脉血，采用自动化分析仪检测两组血尿素氮（BUN）、肾小球滤过率（GFR）及血肌酐（Scr）。（4）心功能：治疗前、治疗7 d后，分别采集5 ml肘部空腹静脉血，使用自动化分析仪采用罗氏诊断法检测氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，采用彩超机（武汉科尔达，型号TCD-2000F）检测每搏输出量（SV）及左心室射血分数（LVEF）；并由1名医师测量并记录两组患者心率（HR）。（5）不良反应：治疗期间，统计两组心律失常、电解质紊乱、恶心呕吐、低血压、血管炎症发生情况。

1.4 统计学处理

数据录入SPSS 22.0软件中分析，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比

观察组总有效率为91.43%，高于对照组的72.73%（P＜0.05），见表 1。

表1 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组炎症因子水平对比

治疗7 d后，两组PCT、CRP及IL-6水平均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组炎症因子水平对比（±s）

表2 两组炎症因子水平对比（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 PCT（ng/ml）CRP（mg/L）IL-6（pg/ml）治疗前 治疗7 d后 治疗前 治疗7 d后 治疗前 治疗7 d后观察组（n=35） 0.91±0.21 0.15±0.03* 11.56±2.37 1.26±0.21* 11.64±3.05 2.68±0.57*对照组（n=33） 0.90±0.22 0.17±0.03* 11.47±2.45 1.47±0.33* 11.78±2.92 3.08±0.65*t值 0.192 2.748 0.154 3.110 0.193 2.692 P值 0.849 0.008 0.878 0.003 0.847 0.009

2.3 两组肾功能对比

治疗7 d后，两组BUN与Scr含量均降低，且观察组低于对照组；GFR均提高，且观察组高于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组肾功能对比（±s）

表3 两组肾功能对比（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 BUN（mmol/L）GFR（ml/min）Scr（μmol/L）治疗前 治疗7 d后 治疗前 治疗7 d后 治疗前 治疗7 d后观察组（n=35） 22.36±5.79 12.15±3.26* 31.78±7.94 46.86±6.21* 397.42±32.15 263.24±34.62*对照组（n=33） 21.89±6.02 14.36±3.81* 31.12±8.24 42.12±5.78* 395.38±31.82 282.18±33.48*t值 0.328 2.563 0.336 3.260 0.263 2.293 P值 0.744 0.013 0.738 0.002 0.793 0.025

2.4 两组心功能对比

治疗7 d后，两组NT-proBNP、HR均降低，且观察组低于对照组；两组SV、LVEF均提高，且观察组高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组心功能对比（±s）

表4 两组心功能对比（±s）

组别 NT-proBNP（pg/ml）SV（ml）治疗前 治疗7 d后 治疗前 治疗7 d后观察组（n=35） 6 708.24±1 056.26 3 652.64±859.63* 50.32±8.41 65.31±7.25*对照组（n=33） 6 659.35±1 028.34 4 264.26±902.43* 51.12±9.21 59.28±8.24*t值 0.193 2.858 0.373 3.196 P值 0.847 0.006 0.710 0.002

表4（续）

2.5 两组不良反应发生率对比

治疗期间，观察组发生低血压2例，发生率为5.71%；对照组发生低血压1例，头晕1例，发生率为6.06%，两组对比差异无统计学意义（χ2=0.207，P=0.649）。

3 讨论

心脏、肾脏两个器官通过循环及神经-激素机制互相影响，因此CRS难治性心力衰竭治疗难度大[5]。常规治疗主要是结合药物的增加尿量，增强心肌等对症治疗和CRRT的血液滤过治疗，排除人体内的毒素及多余的水分，虽然有助于心脏功能改善，但同时会激活RAAS，导致机体循环系统紊乱[6]。rhBNP是天然的RAAS拮抗剂，用于CRS难治性心力衰竭患者可能效果更佳。

本研究中，观察组总有效率为91.43%，高于对照组的72.73%（P＜0.05），说明CRRT联合rhBNP治疗效果更佳。可能是CRRT可以使水分及溶质持续、平稳地清除，且不影响血流动力学的稳定，快速有效地脱水，降低血容量；富马酸比索洛尔、地高辛片是肾上腺受体拮抗剂，可减慢心率，降低心肌耗氧量；福辛普利钠片可使外周血管扩张；呋塞米可增加水、钠等物质的排出，综上药物治疗能降低心脏负荷，保护心功能。rhBNP对RAAS的激活有明显的遏制作用，对肾脏、血管系统均有直接作用，保持正常心输出量，促进冠状动脉和肺循环扩张，不仅利于尿液排出，使肺动脉压下降，改善血流灌注情况，保护心肌，还对肾功能有保护作用[7-8]。

本研究中，治疗7 d后，观察组NT-proBNP、HR、PCT、CRP及IL-6水平均低于对照组，SV、LVEF高于对照组（P＜0.05），说明CRRT联合rhBNP治疗可降低患者炎症因子水平，保护心脏功能。可能是常规药物治疗具有强心、利尿等效果，可在一定程度上改善患者水钠潴留状态，减轻心脏负荷，CRRT利用吸附与对流原理，可高效去除体内多余水分，从而改善机体血流动力学，有利于心脏功能恢复。同时，还可清除患者体内多余毒素与炎症因子，调节体液酸碱平衡，进一步保护心脏组织。而rhBNP可快速与血管平滑肌脑钠肽受体结合，激活细胞内环状鸟苷单磷酸酯（cGMP），使平滑肌舒张，引起动静脉扩张，有效降低外周循环阻力，从而使心脏前后负荷均减轻，心功能明显改善[9]。同时，其对RAAS和神经内分泌激素的激活有显著抑制作用，可平衡血压和体内容量，减少水钠潴留，减轻心脏前后负荷，预防心肌纤维化，保护心肌，促进心功能恢复[10]。杨颖等[11]的研究结果显示，rhBNP可通过调节影响炎症因子水平，保持细胞因子动态平衡，改善机体炎症状况，避免心肌重构，佐证本研究。

本研究中，治疗7 d后，观察组BUN、Scr含量低于对照组，GFR高于对照组（P＜0.05），说明CRRT联合rhBNP治疗可改善患者肾功能。可能的原因是常规药物治疗主要包括正性肌力药物和利尿药物和扩血管药物，利用增加尿量来减轻心脏负荷，但同时会导致血管内容量减少，肾血流量不够，且进一步激活RAAS系统，GFR下降，引起水钠潴留，肾功能改善情况不佳。而rh-BNP可抑制RAAS的激活，有效抑制肾血管收缩，从而保证肾脏的血流灌注，同时抑制近曲小管对钠重吸收，提高GFR，促进排尿，缓解水钠潴留，并且能够减慢肾组织纤维化，有助于提升肾功能[12]。

本研究中，观察组不良反应发生率（5.71%）与对照组（6.06%）对比差异无统计学意义（P＞0.05），说明CRRT联合rhBNP治疗不增加不良反应发生率。吕长泳等[13]研究表明，rhBNP治疗急性心力衰竭患者不增加不良反应，与本研究结果相符，说明rhBNP药物安全性高，可能的原因是rhBNP与内源性人脑利钠肽有相同的氨基酸序列，结构完全相同，药理作用相同，增加血管通透性，促进静脉舒张，提高GFR，利于尿液排出，减轻心脏负荷，并增加心输出量，且无正性肌力作用，不增加心肌耗氧量。

综上所述，CRRT联合rhBNP治疗CRS难治性心力衰竭患者能降低炎症因子水平，改善心脏、肾脏功能，临床疗效好，且不增加不良反应发生率。