扩大的血管周围间隙与急性缺血性脑卒中患者rt-PA静脉溶栓后出血转化的相关性研究

陈方亮 张 骏 吴 磊 吴小三 王 训

血管周围间隙(perivascular spaces, PVS)也被称为Virchow-Robin间隙，是指围绕在从蛛网膜下腔延伸到脑实质的穿通小血管周围的间隙，目前其被认为主要参与脑组织间液引流，负责脑内代谢废物的排出，以及具有一定的免疫调节功能[1]。扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular spaces, EPVS)在磁共振上通常表现为直径>2mm,边界清楚的圆形、卵圆形或线状、管状结构，在各序列上与脑脊液的信号一致或类似，T1WI序列呈低信号，T2WI序列呈高信号，FLAIR序列呈低信号，是脑小血管病的重要影像学标志之一，众多研究表明，EPVS与多种脑血管疾病的发生密切相关[2,3]。

重组组织型纤溶酶原激活剂 (rt-PA)的超早期时间窗内应用是现阶段治疗急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke， AIS)最为有效的方法之一，可有效挽救脑缺血半暗带组织，恢复血流供应，而溶栓后出血转化作为静脉溶栓最危险的并发症，极大地限制了脑卒中中心的AIS静脉溶栓救治[4]。既往研究认为，合并脑小血管病往往提示静脉溶栓后出血转化的风险增加[5]。而EPVS作为脑小血管病(cerebral small vessel disease， CSVD)的一种重要亚型，目前尚缺乏足够的循证依据探讨其与溶栓后出血转化的关系。

对象与方法

1.研究对象：回顾性收集2019年1月～2021年3月就诊于安徽医科大学第二附属医院神经内科的150例AIS患者的临床资料，均在发病4.5h内入院并接受rt-PA静脉溶栓治疗。纳入标准：①根据2018年美国急性缺血性脑卒中诊治指南，诊断为急性缺血性脑卒中；②存在神经缺损症状，且比较严重[美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHSS) 评分4～25分]，或者NIHSS评分≤3分但功能损害严重影响日常正常生活；③静脉溶栓前及溶栓后24h内分别完成头颅CT检查；④入院后72h内完成3.0 T头颅磁共振检查。排除标准：①存在静脉溶栓禁忌证，同2018年美国急性缺血性脑卒中诊治指南；②接受血管内治疗者；③合并严重感染性疾病、恶性肿瘤者；④临床或影像学资料不全者[6]。本研究通过笔者医院医学伦理学委员会审批，所有入选患者家属均签署静脉溶栓知情同意书。

2.资料收集：①人口学资料：性别、年龄；②既往史：高血压、糖尿病、心房颤动、缺血性脑卒中病史，抗血小板药物及抗凝药物服用史，吸烟和饮酒史；③神经功能缺损症状评分：NIHSS评分、改良Rankin量表(mRS)评分；④急性脑卒中治疗Org10172试验 (trial of ORG 10172 in acute stroke treatment, TOAST) 分型；⑤实验室数据：血压、血糖、血小板计数、转氨酶、肌酐、尿酸、血脂、同型半胱氨酸及凝血功能指标等[7]。所有静脉血样本均在入院后24h内采集。

3.静脉溶栓方法：所有患者均接受rt-PA静脉溶栓治疗，选用德国勃林格殷格翰公司生产的rt-PA，规格为50毫克/支的干粉制剂。按照患者体重0.9mg/kg剂量给药，最大剂量不超过90mg。首先静脉推注10%，剩余剂量使用微量泵在60min内持续泵入[6]。

4.EPVS分级及其他影像学指标评估：使用Siemens Verio 3.0 T超导MR扫描仪，完成包括T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、T2液体衰减反转恢复(T2-FLAIR)及弥散加权成像(DWI)4个序列图像的采集。EPVS的评估分级根据Potter等[1]的计分方法，分别计数基底节区和半卵圆中心的病灶数量，并以单侧数量最多的层面为准：0分，无EPVS；1分，1～10个EPVS；2分，11～20个EPVS；3分，21～40个EPVS；4分，>40个EPVS。脑白质高信号的评估分级选择Fazekas评分量表，分别对脑室旁及深部脑白质两个部位进行评分[8]。脑室旁白质病变评分：0分，无病变；1分，帽状或铅笔状薄层病变；2分，病变呈光滑的晕圈；3分，脑室旁不规则的高信号，延伸到深部白质。深部脑白质病变评分：0分，无病变；1分，点状病变；2分，病变开始融合；3分，病变大面积融合。腔隙性脑梗死在T1成像序列上表现为圆形或卵圆形的低信号灶，在T2序列上为高信号，直径3～15mm，与穿支小动脉陈旧性梗死相关。

图1 EPVS的磁共振影像学表现患者，男性，66岁。A～D.基底节区EPVS磁共振影像依次为T1WI、T2WI、T2-FLAIR及DWI相；患者，女性，77岁。E～H.患者的半卵圆中心区EPVS磁共振影像依次为T1WI、T2WI、T2-FLAIR及DWI相。EPVS在T1WI为低信号，T2WI为高信号，T2-FLAIR成像为低信号，DWI显示无弥散受限

5.出血转化(hemorrhagic transformation,HT)的评估：所有患者在静脉溶栓治疗后24h内复查头颅CT。出血性转化被定义为梗死区域内的出血或梗死区外的实质出血，在静脉溶栓后24h内头颅CT上观察到，但在基线的头颅CT上没有观察到。经两位训练有素的神经科医生在不了解患者临床信息的情况下独立评估HT的存在。通过第3位神经科医生的讨论或建议解决了分歧。根据欧洲合作急性脑卒中研究 Ⅱ (ECASS Ⅱ) 标准，HT进一步分为出血性梗死(hemorrhagic infarction, HI) 和实质血肿 (parenchymal hemorrhage, PH)[9]。根据美国国家神经疾病和中风研究所的标准，症状性HT (sHT) 被定义为任何与神经系统状态下降相关的颅内出血[10]。

结 果

1.基线资料分析：共计150例接受rt-PA静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者纳入本项研究，年龄为66.0(55.0，74.0)岁，男性100例(66.7%)，溶栓前NIHSS评分为7.0(4.0,14.0)分，溶栓后即刻NIHSS评分为5.0(2.0,12.0)分，溶栓前mRS评分为2.0(1.0,4.0)分。既往有高血压病史108例(72%)，糖尿病病史29例(19.33%)，心房颤动病史31例(20.67%)，抗血小板药物使用史21例(14%)，抗凝药使用史8例(5.33%)。150例患者中共有17例(11.33%)发生溶栓后出血转化(表1)。

表1 非出血转化组与出血转化组的单变量分析

2.溶栓后出血患者的临床资料分析：出血转化组与非出血转化组患者在年龄、溶栓前NIHSS评分、溶栓后即刻NIHSS评分、溶栓前mRS评分、入院后收缩压、血尿酸、基底节区EPVS评分、半卵圆中心EPVS评分、脑室旁白质评分、深部脑白质评分比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

3.溶栓后出血转化和EPVS的多变量Logistic回归分析：将单变量分析中P<0.1的变量纳入多变量Logistic回归模型中，在校正年龄、溶栓前及溶栓后即刻NIHSS评分等因素后，显示基底节区EPVS评分(OR=3.623，95%CI：1.029～12.755，P=0.045)、入院时收缩压(OR=1.062，95%CI：1.014～1.112，P=0.011)、血尿酸(OR=1.009，95%CI：1.001～1.016，P=0.022)和脑室旁白质Fazekas评分(OR=4.645，95%CI：1.099～19.633，P=0.037)是发生溶栓后出血转化的独立危险因素(表2)。

表2 急性缺血性脑卒中患者溶栓后出血转化的多变量Logistic分析

讨 论

近年来，有关脑小血管病的研究大多集中于脑白质疏松、脑微出血等常见亚型上，较少有研究关注血管周围间隙扩大。既往研究表明，合并有重度脑白质疏松的AIS患者静脉溶栓后发生出血转化的风险明显增加[11]。而目前认为血管周围间隙扩大与其他几种脑小血管病亚型有着大致相同的病理生理过程[12]。因此本研究选取扩大的血管周围间隙作为主要研究指标，来探讨其与溶栓后出血转化的关联。

本研究结果显示，在校正了年龄、溶栓前及溶栓后即刻NIHSS评分等因素后，基底节区EPVS评分与AIS患者rt-PA静脉溶栓后发生出血转化独立相关，基底节区EPVS程度越重，溶栓后出血转化风险越高。这其中的主要机制可能是血-脑脊液屏障的破坏[13]。EPVS越严重的区域往往对应了更严重的血-脑脊液屏障破坏，在溶栓治疗后，重组组织纤溶酶原激活剂和溶栓反应产物可通过受损的血-脑脊液屏障，作用于非缺血脑组织，此外它们对血管内皮细胞的毒性作用也有助于血-脑脊液屏障的通透性增加[14,15]。Simão等[16]在一项小鼠研究中发现，外源性rt-PA在进入机体后可通过多种途径释放大量缓激肽，从而促进炎性介质的产生和小胶质细胞的激活，提高血管通透性，导致血-脑脊液屏障进一步开放，从而促使出血性转化。

Charidimou等[17]研究发现，与其他类型的自发性脑出血ICH患者(包括深部脑出血及深部-脑叶混合型出血)比较，脑叶型ICH患者的半卵圆中心重度EPVS(>40个)发生率更高(35.5% vs 17.8%，P=0.041)。其他类型的ICH患者中至重度基底节区EPVS(>20个)的患者比例则高于脑叶型ICH(20% vs 4%，P=0.009)。这表明了这两个区域的EPVS可能对应了不同的病理生理机制，从而导致了不同类型的出血。笔者的研究发现，虽然两组患者在基底节区及半卵圆中心的EPVS评分上差异均有统计学意义，但只有基底节区EPVS是溶栓后出血转化的独立危险因素，这也从一定程度上印证了Charidimou等的观点。目前研究认为基底节区EPVS多与高血压相关，而半卵圆中心EPVS则更多与脑淀粉样血管病(cerebral amyoid angiopathy, CAA)相关[17,18]。这可能是因为β淀粉样蛋白(Aβ)主要沉积在皮质和软脑膜小血管中，阻塞了这些区域的血管周围引流，从而导致了半卵圆中心附近的血管周围间隙扩张[19,20]。另一方面，基底节区的血液供应来自于大脑中动脉-豆纹动脉，其独特的解剖结构使其更易受到血压变化的影响，长期高血压会损害血管壁弹性，并通过级联炎性反应，导致白细胞、血小板黏附及微血管闭塞，血浆成分外漏到血管周围间隙导致其扩大[21]。

脑白质高信号是评估CSVD的另一项主要指标，在既往研究中，Fiehler等[22]研究发现，严重的脑室旁白质高信号，与溶栓治疗后发生脑实质血肿的风险增加相关，笔者的研究虽然没有对出血转化进行分型，但也显示脑室旁白质Fazekas评分是rt-PA静脉溶栓后出血转化的独立危险因素(OR=4.645，P=0.037)，而深部白质Fazekas评分没有显示出这种关联(P>0.05)。余小艳等[23]在一项纳入了230例AIS患者的研究中发现，在校正了年龄及高血压等因素影响后，高尿酸水平与溶栓后低出血转化相关(OR=0.987，P=0.031)，而本研究结果提示尿酸是溶栓后出血转化的独立危险因素，考虑到得出的OR值相对较低，因此不排除与纳入的样本量较少或选择病例偏倚有关，这需要在以后的研究中进一步明确。

AIS患者静脉溶栓的安全问题一直备受关注，本研究发现严重的基底节区EPVS是溶栓后出血转化的独立危险因素，这一发现将帮助在临床中选择更合适的溶栓人群，预测溶栓后出血风险的高低，对临床决策提供一定指导作用。本研究的不足之处在于，这是一项单中心、小样本量的回顾性研究。另外由于纳入的大部分患者并没有完成SWI序列的检查，因此没有评估脑微出血灶，尽管它和脑白质高信号及扩大的血管周围间隙等一样，也是脑小血管病的重要亚型之一。在今后的研究中，笔者会进一步扩大样本量，并结合脑微出血的量化评估，对静脉溶栓患者的出血转化风险开展更深入的研究。