扶正祛毒方联合抗病毒方案治疗慢性HBV感染相关肝硬化的效果及对HBV-DNA载量的影响

孙 敏， 李 觅， 段明玲

(四川省德阳市人民医院感染科， 四川 德阳 618000)

慢性乙型肝炎肝硬化是在乙型肝炎病毒(HepatitisB virus，HBV)持续感染下引起的进行性肝实质的病变，在我国，HBV相关的肝硬化发病率较高[1]。西医认为机体感染HBV后，通过自身免疫介导的炎症反应损伤肝细胞，导致HBV病毒载量增加，引起病情进展，目前主要以抗病毒药物治疗，能在一定程度上缓解病情进展，也存在病毒复制控制欠佳和肾功能影响等局限[2]。中医认为HBV肝硬化属“瘤积”、“血证”、“臌胀”等范畴，《素问》中有云：“邪之所凑，其气必虚”，“正气内存则邪不可干”，认为正气亏虚是本病的病机[3]，《医学发明》中有提及“血者，皆肝之所主，恶血归于肝必留胁下”，疫毒之气藏于肝血之中，且肝体伤则肝气无以为用，肝失疏泻致血瘀[4]”。因此，治疗应以扶正益气、清热解毒和疏肝解郁为主，扶正祛毒方中包含黄芪、蒲公英、当归、半枝莲、郁金等，同时加入柴胡、炙甘草和白花蛇舌草等，具有扶正益气、祛毒活血之功效。联合抗病毒药物治疗可以缓解单独西药治疗可能引发的不良反应，提高抗病毒的效果。为明确HBV相关肝硬化的有效治疗方案，以改善患者预后，本研究予以扶正祛毒方联合恩替卡韦抗病毒治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2019年10月至2021年10月我院收治的慢性HBV感染相关肝硬化患者218例。诊断标准：①西医学诊断标准：符合《肝硬化诊治指南》[5]中关于慢性HBV肝硬化诊断依据：肝功能存在轻度异常或正常；HBV-DNA阳性；肝纤维四项Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和透明质酸酶指标异常升高；肝脏超声检查结果示，排除脂肪肝和其他肝病情况下，肝脏内血管显示欠清晰；门静脉内径≥1.3cm；脾脏厚度>4.0cm。②中医学诊断标准：参照《中医诊断学》肝郁脾虚证型的诊断[6]：主症：脘痞腹胀，身目发黄甚则黧黑，胁下癥结刺痛。次症：口干而苦，小便短小黄赤，大便溏薄。舌苔薄白，脉弦或缓。纳入标准：①满足慢性HBV感染肝硬化中西医诊断标准；②无冠心病、高血压、糖尿病等；③均符合抗病毒治疗指征；④所有患者及家属均已履行告知义务，知晓药物治疗利弊，自愿签署知情同意书。排除标准：①肝脏的其他原发疾病引起的肝硬化；②近6个月内接受过相关治疗；③合并严重心、肺和肾脏的功能障碍；④易过敏体质患者；⑤精神疾病或意识不清。218例患者按照简单随机分组法分为联合组和对照组各109例。联合组109例，男67例(61.47%)，女42例(38.53%)；年龄35～71岁，平均(53.44±10.36)岁；HBV病程：9～23年，平均(16.17±3.24)年。对照组109例，男69例(63.30%)，女40例(36.70%)；年龄34～72岁，平均(53.87±10.65)岁；HBV病程：10～24年，平均(16.89±3.47)年。两组患者上述一般资料进行对比差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会同意批准。

1.2治疗方法：对照组患者采用常规西医抗病毒治疗：予以恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H20052237，规格0.5mg×7片)口服，每次0.5mg，每日1次，4周为一个疗程，连续服用3个疗程。联合组患者在对照组基础治疗上联合使用扶正祛毒方治疗：方剂组成：黄芪30g，当归、蒲公英、半枝莲、白花蛇舌草各15g，醋柴胡和郁金各10g，炙甘草6g。若胁痛较甚，可加柴胡、延胡索等各10g；若胸腹痞胀，呕吐纳差严重患者可加入苍术、半夏和厚朴各10g。由中药房统一清水煎煮后取浓缩药汁400mL，分别于早晚餐30min后服用，连续服用12周。

1.3观察指标：①中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中肝郁脾虚证型的证候积分标准，治疗前和治疗12周后比较两组患者脘痞腹胀、身目发黄、胁下刺痛、口干而苦等证候积分变化情况，上述症状按照无、轻度、中度、重度分别记为0～3分。②临床疗效：治疗12周后依据《中药新药临床研究指导原则》评定，证候积分减少率依据上述指导原则中各症状积分治疗前后差值予以计算[症候积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100.0%]。其中显效为证候积分较治疗前减少≥70%，临床症状、体征明显改善；有效为30%≤证候积分减小<70%，症状、体征均得到一定程度改善；无效为证候积分减小<30%，且症状体征无变化甚至加重。③肝炎病毒相关指标：治疗前后采用实时荧光定量扩增仪(罗氏公司生产，型号为Light Cycler 480)测定乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA)含量；测定值大于103copies/mL时视为阳性，计算转阴率；采用化学发光法检测患者乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和乙肝病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen，HBeAg)的转阴例数，HBsAg和HBeAg范围在0～0.5PEI U/mL时视为正常。④肝功能指标：治疗前和治疗12周后采集患者晨起空腹静脉血5mL，经离心处理后使用日立7600系列全自动生化分析仪测定患者血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(albumin，ALB)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)和天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)水平。⑤炎性指标：标本采集同上，采用酶联免疫吸附法测定患者血清肿瘤细胞坏死因子(Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin,IL-6)和白细胞介素-8(interleukin,IL-8)水平，试剂盒均购自武汉塞佩生物科技有限公司，由专业检测人员按照试剂盒和仪器使用说明进行。

2 结 果

2.1中医证候积分比较：治疗前，两组中医各证候积分无明显差异(P>0.05)，治疗后联合组治疗前后各中医症候积分降低幅度高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组中医证候比较分)

2.2两组临床疗效比较：治疗后，联合组患者临床有效率为92.66%高于对照组的83.49%，(P<0.05)，见表2。

表2 治疗后两组临床疗效比较n(%)

2.3两组肝炎病毒相关指标比较：治疗前，两组患者HBV-DNA载量比较无明显差异(P>0.05)，治疗后，联合组患者HBV-DNA载量治疗前后的降低幅度高于对照组，且HBV-DNA、HBsAg和HBeAg转阴率均高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组肝炎病毒相关指标比较

2.4两组患者肝功能指标比较：治疗前，两组患者ALT、ALB、TBIL和AST水平比较无明显差异(P>0.05)，治疗后，联合组患者ALT、TBIL和AST水平均较对照组降低，ALB高于对照组(P<0.05)，联合组上述指标治疗前后差值降幅均高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者肝功能指标比较

2.5两组炎性指标比较：治疗前两组患者炎性指标TNF-α、IL-6和IL-8水平比较均无明显差异(P>0.05)，治疗后，两组患者TNF-α、IL-6和IL-8均低于治疗前，且联合组患者TNF-α、IL-6和IL-8水平较对照组明显降低(P<0.05),联合组上述指标治疗前后降幅均高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 治疗前后两组炎性指标比较

3 讨 论

西医认为HBV肝硬化是病毒、肝细胞和机体免疫之间相互作用而导致。恩替卡韦抗病毒治疗和干扰素治疗等方法具有一定抑制病毒的作用，但停药后存在复发的风险[8]，故采取中西医联合治疗以抑制病毒复制，延缓病情进展。《瘟疫论》中有提到“瘟疫之为病......乃天地间一种异气所感”，认为疫病是由不同病原的“杂气”引起，疫毒侵袭人体后在组织和器官潜伏，患者正气不足，不能抵抗邪气入侵[9]；正如《素问》中所云“失真气而邪气并”则可导致“瘕瘕积聚”，影响人体气血通行形成血瘀[10]；肝体伤则肝气无以为用导致肝失疏泄，气滞血瘀。可见中医传统观点认为正气亏损、水湿内停、肝失疏泄致气滞不畅，使血结于内是本病的主要病理基础。扶正祛毒方全方具有扶正益气，化瘀通络，健脾理气，清热利湿，疏肝解郁之功效，对于HBV相关肝硬化治疗大有裨益。

本研究数据显示，联合组患者的临床疗效和疗效等级例数均优于对照组，中医症候积分均较对照组降低，说明扶正祛毒方能够提高患者的临床疗效，改善患者的临床症状。分析原因为恩替卡韦作为核苷酸类抗病毒药物，能够通过磷酸化转变为有活性的磷酸核苷类似物，对HBV逆转酶和巨核酶的活性直接发挥靶向作用，能够在一定程度上抑制HBV的复制延缓肝纤维化进程，但无法清除病毒阻止肝硬化进展。本研究中在恩替卡韦抗病毒治疗基础上采用扶正祛毒治疗，方中以黄芪为君药，起到补正益气，脱毒生肌，滋阴养肝的作用；蒲公英、白花蛇舌草与半枝莲清热解毒，配合当归、郁金和柴胡发挥活血行气、祛瘀凉血解毒的功效，以通为用，使邪能行而不留，正气得复，方中予以苍术、半夏和厚朴，能够行气宽中，温燥寒湿，从而改善患者胸腹痞胀症状，柴胡和延胡索配合使用可以治疗肝郁气滞。上述方药兼有扶正和祛毒的功效，使疫毒散，正气复，且可疏肝解郁，补气健脾，从而实现标本同治的目的。

本研究数据还显示，治疗后联合组患者HBV-DNA载量降低，且HBV-DNA、HBsAg和HBeAg转阴率高于对照组，联合组患者肝功能指标较对照组明显改善，且炎性指标均低于对照组，说明扶正祛毒方可以通过抑制体内炎性指标水平，发挥抗炎和免疫调节作用，抑制HBV-DNA的复制并改善肝功能。考虑联合组加用扶正祛毒方，该方中以黄芪为君药，其具有补气健脾，益卫固表，脱毒生机和升阳举焰之功效，现代药理证实其具有抗凋亡和抗氧化功能，能够起到保护肝细胞的作用，缓解肝纤维化的进程。Feng S等[11]的研究表明黄芪多糖还能直接抑制病毒抗原分泌，促进免疫球蛋白G的产生，增强机体抵抗HBV的功能。疫毒邪气潜伏于肝损伤肝体，当归补而不滞，养血益阴并使肝体得以滋养，疏邪于外；柴胡具有升阳之力能够帮助疫毒外散；郁金活血止痛、清心凉血，行气解郁，且能行利胆退黄之功；白花蛇舌草具有清热解毒、利湿通淋的作用，现代药理学认为上述药物可通过增强淋巴细胞吞噬，抑制肝星状细胞活化从而发挥修复肝组织和保护肝细胞的作用。半枝莲具有活血化瘀和清热解毒的功效，其水提液和醇提液均能明显抑制HBsAg和HBeAg表达，具有明显的护肝作用；蒲公英具有消肿散结、清热解毒的作用，其能增强巨噬细胞吞噬作用并提高机体免疫应答。上述诸药相参，发挥补正益气，解热清毒、疏肝解郁、行气活血等作用。

综上所述，扶正祛毒方联合抗病毒治疗慢性HBV相关肝硬化临床疗效显著，通过抑制机体炎性反应并提高免疫应答，起到抑制HBV-DNA的复制降低病毒载量的作用，从而改善肝功能。